Studie MRI srdce v následném hodnocení pacientů s PAH (EVITA) (EVITA)

Hodnocení kardiální magnetické rezonance při následném hodnocení pacientů s plicní arteriální hypertenzí (EVITA) je prospektivní kohortní studie cMRI u PAH.

EVITA je multicentrická biomedicínská výzkumná studie. Všechna vyšetřovací centra patří do francouzské sítě těžké plicní hypertenze.

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je charakterizována progresivním zvýšením plicní vaskulární rezistence vedoucí k selhání pravé komory (RV) a nakonec ke smrti. Terapeutická strategie se stala složitou a potřebuje provádět opakovaná následná hodnocení včetně katetrizací pravého srdce (RHC). Přestože RHC prováděná v zážitkových centrech má nízkou mortalitu a nízkou morbiditu, opakovaná invazivní plicní hemodynamická měření jsou zatěžující a stále představují určité riziko komplikací. Jakmile je stanovena diagnóza PAH, následné hodnocení věnované modifikaci specifické terapie se opírá hlavně o parametry funkce RV. Echokardiografie a zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (cMRI) tedy splňují mnohá kritéria ideálních monitorovacích nástrojů.

Echokardiografie je bezpečná, levná a široce dostupná. Tento test má však několik omezení. Za prvé, kvůli složitosti komory pravé komory je měření objemů RV obtížné. Za druhé, kritérií je mnoho a pro kvantitativní měření se používají různé prahové hodnoty bez přijaté definice. Za třetí, závislost na operátorovi by mohla znesnadnit získání reprodukovatelných obrázků.

Srdeční MRI má tu výhodu, že přesně hodnotí objemy pravé komory a důležité prognostické prediktory, jako je srdeční index, tepový objem (SV) a ejekční frakce pravé komory (RVEF).

Bylo prokázáno, že variabilita mezi pozorovateli a mezi pozorovateli pro měření cMRI pravé komory u pacientů s PAH byla nízká. Kromě toho se srdeční index, SV a RVEF odvozený z MRI významně zlepšily po několika měsících specifické terapie PAH a měly prognostické hodnoty bez ohledu na změny plicní vaskulární rezistence v několika studiích malého rozsahu.

V předběžné studii provedené v CHRU-Nancy výzkumníci zjistili u 21 subjektů s PAH významnou korelaci mezi srdečním výdejem měřeným pomocí cMRI a RHC (0,85, p<0,001). Kromě toho byla shoda mezi těmito dvěma metodami správná podle Bland-Altmanova grafu.

Účelem této studie je prozkoumat strategii pro hodnocení závažnosti PAH. Vyšetřovatelé navrhují nahradit v současnosti doporučenou metodu, tzn. RHC, pomocí cMRI.

Vědci plánují použít ověřená měření srdečních MRI objemů RV a srdečního výdeje k prokázání, že cMRI může přesně posoudit závažnost onemocnění v rámci strategie následného sledování.

Cílem tohoto projektu je ukázat, že hodnocení závažnosti onemocnění neinvazivním plicním hemodynamickým měřením pomocí cMRI je stejně účinné jako RHC a že je spolehlivé a bezpečné.

Primárním cílem je zhodnotit výkon cMRI (senzitivita a specificita) na začátku a během kontrolních návštěv k detekci nepříznivého hemodynamického stavu ve srovnání s výsledky RHC (aktuální doporučení).

Sekundární cíle jsou:

1. K posouzení prediktivní hodnoty první morbi-mortalitní události ve 2 různých analýzách odvozených, za prvé z RHC kritérií (kardiální index (CI) < 2,5 l/min/m² nebo tlak v pravé síni > nebo = 8 mm Hg) a za druhé z Kritéria cMRI (CI < 2,5 l/min/m² nebo RVEF < 35 % nebo absolutní pokles RVEF o 10 % při následném hodnocení).
2. K posouzení souvislosti mezi první morbiální mortalitou a funkční třídou New York Heart Association (NYHA), vzdálenost 6 minut chůze, plazmatická hladina natriuretického peptidu typu B (BNP)/N-terminální (NT)-proBNP a kontinuální hemodynamické proměnné z cMRI, RHC a echokardiografie, data shromážděná na začátku a po 3-6 měsících sledování v jednorozměrných analýzách.
3. Posoudit souvislost mezi první morbiální mortalitou a výše uvedenými faktory, identifikovat klinické a hemodynamické proměnné nezávisle přispívající k prognóze v multivariačních analýzách. Na základě výsledků této analýzy plánují vyšetřovatelé sestavit multiparametrové prognostické skóre.
4. Ke kvantifikaci komplikací způsobených cMRI a RHC.
5. Porovnat přijatelnost a snášenlivost cMRI oproti RHC pro pacienta.
6. Vytvoření biobanky pro účely diagnózy a prognózy Tato studie je prospektivní kohortní studií. Pacienti s PAH budou přijati do 20 center francouzské sítě těžké plicní hypertenze.

Rutinní vyhledávání stavů, o nichž je známo, že způsobují plicní hypertenzi, bude prováděno podle současných pokynů. Proto všichni pacienti podstoupí na začátku echokardiografii, RHC a další rutinní testy.

Stanovení funkční třídy NYHA, BNP nebo NT-proBNP, 6minutový test chůze a derivace EKG 12 by měly být provedeny nejdříve 2 dny před RHC během období screeningu. Připomínáme, že RHC a MRI srdce by měly být provedeny do 5 pracovních dnů. Další vyšetření by měla být provedena 12 měsíců před první návštěvou, pokud pacient převažuje, nebo 3 měsíce před první návštěvou, pokud je pacientem incidentní pacient.

Pokud je již zavedena nějaká specifická léčba PAH (méně než jeden rok před datem zařazení), měla by být ve stabilní dávce po dobu alespoň 1 měsíce před úvodní vstupní návštěvou.

Toto bude prověřovací období. Poté všichni vybraní pacienti podepíší písemný informovaný souhlas s hlavní studií a poté souhlas pro biobanku, pokud je přijmou. Souhlas s genetickou studií lze získat při těchto návštěvách nebo při následné návštěvě (nejpozději do 24 měsíců).

Během této návštěvy proběhne odběr vzorků krve na jedné žíle předloktí pro biobanku (případně na genetickou analýzu).

Následně bude v rámci studie provedeno cMRI při vstupní návštěvě (V1).

Podle současných doporučení bude krátce po vstupní návštěvě (V1) zahájena léčba specifická pro PAH nebo bude přidružena k již probíhající léčbě v incidentních případech, resp.

Doba sledování bude 24 měsíců. Komplexní hodnocení závažnosti bude provedeno po 3-6 měsících (V2 nebo V3) inkluzní návštěvy, po 24 měsících po inkluzní návštěvě (V9) a v případě klinického zhoršení. Podle současných pokynů budou tato následná hodnocení zahrnovat funkční třídu NYHA, vzdálenost 6 minut chůze, plazmatickou hladinu BNP/NT-proBNP a RHC. V rámci jednoho ze sekundárních cílů bude během všech RHC odebráno 22 ml žilní krve. Během návštěvy 3-6 měsíců (V2 nebo V3) bude odebráno 5 ml krve z plicnice. Během 24měsíčního sledování budou pacienti ambulantně sledováni každé 3 nebo 6 měsíců v závislosti na praxi každého centra.

Během sledování může být echokardiografie provedena podle uvážení zkoušejícího při jakékoli návštěvě v souladu se současnými doporučeními. Podle účelu této studie bude při všech těchto návštěvách provedena také cMRI.

Všechny klinické postupy kromě cMRI a vzorku krve pro biobanku jsou postupy standardní péče.

Morbidita a mortalita budou shromažďovány prospektivně až do 48 měsíců (maximální zpoždění) nebo dokud poslední pacient nedokončí svou 24měsíční následnou návštěvu.

RHC bude prováděno podle aktuálně doporučených.

Interpretace dat MRI:

Protokol MRI a pokyny k následnému zpracování budou zaslány před zahájením pracoviště, aby bylo možné aplikovat stejnou metodu cMRI ve všech centrech. Vyhnete se tak důležité chybě měření.

Konturování PK a měření indexovaného aortálního průtoku bude prováděno lokálně pomocí specializovaného softwaru používaného v klinické praxi lékaři každého centra. Z těchto měření budou odvozeny srdeční index a RVEF. Všechny snímky cMRI budou odeslány a uloženy na CHRU Nancy. MRI interpretace bude provedena naslepo s ohledem na klinická a RHC data.

Všechny nežádoucí příhody budou shromážděny během sledování. Dotazník hodnotící fyzický a psychický stres bude předložen několik minut po všech RHC a všech cMRI.

Do studie bude zařazeno 180 subjektů: tato velikost poskytne studii 90% schopnost nalézt na 5% úrovni významnou citlivost nebo specificitu:

• 90 % s dolní hranicí spolehlivosti 95 % 75 %,
• 60 % s dolní hranicí spolehlivosti 95 % 40 %.

Obecné úvahy:

Analýza primárních a sekundárních koncových bodů bude provedena v analýze záměrné léčby a konfirmačních analýzách v populacích podle protokolu. Dvoustranná hladina významnosti bude nastavena na p<0,05.

Analýzy, které mají reagovat na hlavní cíl:

Cílem studie je posoudit senzitivitu a specificitu cMRI vzhledem k diagnóze nepříznivého hemodynamického stavu stanoveného z měření RCH. Budou vypočítány přesné 95% intervaly spolehlivosti citlivosti a specificity.

Analýzy pro reakci na sekundární cíle:

Budou vytvořeny Kaplan Meierovy úmrtnostní tabulky a křivky, stejně jako odhady přežití (morbi-mortality event) podle cMRI a RHC kritérií uvedených v sekci primárního cíle.

Asociace mezi základními faktory a dobou do první události morbi-mortality bude hodnocena pomocí Coxovy proporcionální regrese rizika. Kandidátní faktory budou identifikovány mezi měřeními cMRI, RHC a echokardiografií spolu s funkční třídou NYHA, vzdáleností 6 minut chůze, plazmatickou hladinou BNP/NT-proBNP a dalšími potenciálními základními charakteristikami pomocí univariabilní analýzy. Faktory zjištěné jako významné na úrovni p<0,20 budou poté vloženy do víceproměnné analýzy s postupným výběrem dopředu-dozadu. Ve finálním multivariabilním modelu budou zachovány pouze faktory významné na úrovni p<0,05.

Stejné analýzy budou opakovány na datech shromážděných po 3-6 měsících specifické léčby PAH.

Budou shromážděny komplikace cMRI a RHC. Četnost nežádoucích příhod hlášených během sledování bude porovnána mezi skupinami pomocí Chi-kvadrát testu (nebo Fisherova exaktního testu, pokud je požadován).

Bude také zjišťována relativní snášenlivost cMRI a RHC. Vyšetřovatelé použijí Kruskal-Wallisův test, aby určili, zda se celkové skóre fyzického a psychického utrpení u obou skupin liší.

Pokud by bylo dosaženo primárního cílového bodu, pozitivní výsledky by umožnily široce rozšířit naše zjištění. Proto bude možné snížit počet RHC, což je invazivní a těžkopádný postup, aniž by se změnila prognóza. Pozitivní výsledky také zlepší úroveň důkazů hodnocení závažnosti pacientů s PAH.

Podle sekundárních cílů, které vyšetřovatelé očekávají, že budou lépe předpovídat morbi-mortalitu pomocí cMRI ve srovnání s RHC. Bude tedy vytvořeno složené skóre včetně parametru cMRI a bude interně validováno. Takové skóre pak může být snadno externě ověřeno a široce používáno.

V několika centrech bude provedena pomocná studie. Tato doplňková studie má název „BI4P: BIomecanical Property of Pulmonary artery and Prognosis assessment in Pulmonary hypertension“.

Hlavním cílem BI4P je zhodnotit výkon hemodynamické diagnostiky biomechanických parametrů plicní tepny na počátku a při kontrolních návštěvách 4D MRI k detekci nepříznivého stavu ve srovnání s výsledky RHC.