全身性エリテマトーデスの診断および予後バイオマーカーとしての RAGE の可溶型 (sRAGE/esRAGE) の役割の研究。 (R-PA14098)

全身性エリテマトーデス (SLE) は、最も一般的な全身性自己免疫疾患です。 臨床症状は重度で、腎臓、中枢神経系、皮膚、心臓、関節などの複数の標的臓器に影響を与えます。 新しい免疫抑制レジメンによる治療アプローチの進歩にもかかわらず、死亡率は依然として高い。 したがって、臨床医が疾患の重症度と進行を予測して治療をより適切に適応させ、予後の改善を試みるのに役立つ新しいバイオマーカーを特定することが重要です。

RAGE (最終糖化産物受容体) :

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) は遍在する膜受容体であり、糖尿病、慢性腎不全などの多くの疾患の発症だけでなく、血管リモデリング、炎症性疾患、感染症、癌にも関与しています。 RAGE は、炎症、組織および細胞の恒常性など、多くの重要な細胞プロセスを調節します。

RAGE は、ペントシジン、カルボキシメチルリジン (CML)、メチル-グリオキサール-ヒドロイミダゾロン-1 (MG-H1) などの終末糖化産物 (AGEs) だけでなく、HMGB1 (高移動度グループ ボックス 1) などの他のリガンドにも結合できます。 、および最近の研究でSLEの活動指数と相関しているS100A8/A9タンパク質。 RAGE の活性化は、細胞内シグナル伝達のカスケードと転写因子 NF-κB の活性化につながります。 NF-κB は、IL-6、IL-1α、IFN-γ などの炎症性サイトカインの形質導入を可能にします。 SLE では、これらのサイトカインは、ループス腎炎を含む炎症および組織損傷の永続化に関与しています。 さらに、RAGEの活性化は、最近SLE血管炎に関与したsICAM-1やsVCAM-1などの接着分子の発現を誘導します。

RAGE、sRAGE および esRAGE の可溶性形態:

RAGEは炎症性膜受容体です。 しかし、RAGE は可溶性の血漿型、esRAGE (分泌型) および sRAGE (MMP9 および ADAM10 酵素によって切断される切断型) としても存在します。 esRAGE と sRAGE は RAGE と同じリガンド結合特異性を持ち、炎症誘発性リガンドに結合して細胞表面 RAGE へのアクセスを妨げることで「おとり受容体」として機能する可能性があります (Kierdorf and Fritz, 2013)。 したがって、両方の可溶性形態には抗炎症作用があります。 いくつかの研究では、健康な対照と比較して、関節リウマチまたはシェーグレン症候群の患者の sRAGE の循環レベルが低下していることが示されています。 ただし、SLE における RAGE の役割は不明のままです。

RAGE と全身性エリテマトーデス、最近の進歩 :

私たちのチーム (Laboratory of Nephrology、CNRS UMR 7369、URCA) は、ループス RAGE ノックアウト マウス (B6/MRL-FAS lpr/J RAGE-/-) の研究で、全身症状 SLE における RAGE の強い関与を示しました。 最近、別の報告では、sRAGE がループス腎炎に対して抗炎症効果があり、マウスの強力な治療法になる可能性があることが示されました。

ヒトでは、2 つの研究が sRAGE の血漿レベルと狼瘡の表現型との相関関係を示しています (Nienhuis et al., 2008)。

作業仮説:

結果と現在の研究結果に基づいて、研究者は、RAGE 軸とその可溶性形態が SLE の複雑な病因において重要な役割を果たしていると考えています。

研究者らは、sRAGE と esRAGE の血漿中濃度は、ヒトにおける SLE の活動と発症を反映していると仮定しています。 可溶型のRAGEおよびリガンドは、SLEの新規バイオマーカーである可能性があり、sRAGEは強力な治療標的である可能性があります。