Untersuchung der Rolle löslicher Formen von RAGE (sRAGE/esRAGE) als diagnostische und prognostische Biomarker des systemischen Lupus erythematodes. (R-PA14098)

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist die häufigste systemische Autoimmunerkrankung. Die klinischen Manifestationen sind schwerwiegend und betreffen mehrere Zielorgane wie Niere, zentrales Nervensystem, Haut, Herz und Gelenke. Trotz der Fortschritte im therapeutischen Ansatz mit neuen immunsuppressiven Regimen ist die Morbi-Mortalität immer noch hoch. Daher ist es wichtig, neue Biomarker zu identifizieren, die Klinikern dabei helfen, den Schweregrad und die Entwicklung der Krankheit vorherzusagen, um die Behandlung besser anzupassen und die Prognose zu verbessern.

RAGE (Rezeptor für Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation):

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) ist ein allgegenwärtiger Membranrezeptor, der an der Entstehung vieler Krankheiten wie Diabetes, chronischem Nierenversagen, aber auch am Gefäßumbau, entzündlichen, infektiösen Erkrankungen und Krebs beteiligt ist. RAGE reguliert eine Reihe entscheidender Zellprozesse wie Entzündungen und Gewebe- und Zellhomöostase.

RAGE ist in der Lage, nicht nur die Advanced Glycation End Products (AGEs) wie Pentosidin, Carboxymethyllysin (CML), Methyl-Glyoxal-Hydroimidazolone-1 (MG-H1), sondern auch andere Liganden wie HMGB1 (High Mobility Group Box1) zu binden und S100A8/A9-Proteine, die in neueren Studien mit dem Aktivitätsindex von SLE korreliert wurden. Die Aktivierung von RAGE führt zu einer Kaskade von intrazellulärer Signalübertragung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-ΚB. NF-ΚB ermöglichen den Transport proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1α, IFN-γ. Bei SLE sind diese Zytokine an der Aufrechterhaltung von Entzündungen und Gewebeschäden, einschließlich Lupusnephritis, beteiligt. Darüber hinaus induziert die Aktivierung von RAGE die Expression von Adhäsionsmolekülen wie sICAM -1 und sVCAM -1, die kürzlich an SLE-Vaskulitis beteiligt waren.

Lösliche Formen von RAGE, sRAGE und esRAGE:

RAGE ist ein proinflammatorischer Membranrezeptor. Aber RAGE existiert auch in löslichen Plasmaformen, esRAGE (sezernierte Form) und sRAGE (eine verkürzte Form, wie sie von MMP9- und ADAM10-Enzymen gespalten wird). esRAGE und sRAGE haben die gleiche Ligandenbindungsspezifität wie RAGE und können als „Köderrezeptor“ fungieren, indem sie entzündungsfördernde Liganden binden und sie daran hindern, auf RAGE auf der Zelloberfläche zuzugreifen (Kierdorf und Fritz, 2013). Daher wirken beide löslichen Formen entzündungshemmend. Mehrere Studien haben eine Abnahme der zirkulierenden sRAGE-Spiegel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Sjögren-Syndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen gezeigt. Die Rolle von RAGE bei SLE bleibt jedoch unbekannt.

RAGE und systemischer Lupus erythematodes, jüngste Fortschritte:

Unser Team (Laboratory of Nephrology, CNRS UMR 7369, URCA) zeigte in einer Studie an Lupus-RAGE-Knockout-Mäusen (B6/ MRL-FAS lpr/J RAGE-/-) eine starke Beteiligung von RAGE an systemischen Manifestationen von SLE. Kürzlich zeigte ein weiterer Bericht, dass sRAGE eine entzündungshemmende Wirkung auf die Lupusnephritis hat und eine wirksame Therapie bei Mäusen sein könnte.

Beim Menschen zeigen zwei Studien eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel von sRAGE und dem Lupus-Phänotyp (Nienhuis et al., 2008).

Arbeitshypothese:

Basierend auf den Ergebnissen und denen der aktuellen Studien glauben die Forscher, dass die RAGE-Achse und ihre löslichen Formen eine entscheidende Rolle in der komplexen Pathogenese von SLE spielen.

Die Forscher vermuten, dass die Plasmaspiegel von sRAGE und esRAGE die Aktivität und Entwicklung von SLE beim Menschen widerspiegeln. Lösliche Formen von RAGE und Liganden könnten neue Biomarker von SLE und sRAGE ein wirksames therapeutisches Ziel sein.