A RAGE oldható formáinak (sRAGE/esRAGE) mint a szisztémás lupus erythematosus diagnosztikai és prognosztikai biomarkerei szerepének tanulmányozása. (R-PA14098)

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) a leggyakoribb szisztémás autoimmun betegség. A klinikai megnyilvánulások súlyosak, és számos célszervet érintenek, például a vesét, a központi idegrendszert, a bőrt, a szívet és az ízületeket. Az új immunszuppresszív kezelési rendekkel kapcsolatos terápiás megközelítésben elért előrehaladás ellenére a morbi mortalitás továbbra is magas. Ezért fontos új biomarkerek azonosítása, amelyek segítségével a klinikusok megjósolhatják a betegség súlyosságát és fejlődését a kezelések jobb adaptációja és a prognózis javítása érdekében.

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts):

A RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) egy mindenütt jelenlévő membránreceptor, amely számos betegség kialakulásában vesz részt, mint például a cukorbetegség, a krónikus veseelégtelenség, de az érrendszeri átalakulásban, a gyulladásos, fertőző betegségekben és a rák kialakulásában is. A RAGE számos olyan kulcsfontosságú sejtfolyamatot szabályoz, mint a gyulladás, valamint a szöveti és sejtes homeosztázis.

A RAGE nemcsak a fejlett glikációs végtermékeket (AGE) képes megkötni, mint például a pentozidin, karboxi-metil-lizin (CML), metil-glioxál-hidroimidazolon-1 (MG-H1), hanem más ligandumokat is, például a HMGB1-et (high mobility group box1). , és S100A8/A9 fehérjék, amelyeket a közelmúltban végzett vizsgálatok korreláltak az SLE aktivitási indexével. A RAGE aktiválása az intracelluláris jelátvitel és az NF-ΚB transzkripciós faktor aktiválódásának kaszkádjához vezet. Az NF-ΚB lehetővé teszi a proinflammatorikus citokinek, például az IL-6, IL-1α, IFN-γ transzdukcióját. SLE-ben ezek a citokinek részt vesznek a gyulladás és a szöveti károsodások fenntartásában, beleértve a lupus nephritist is. Ezenkívül a RAGE aktiválása olyan adhéziós molekulák expresszióját indukálja, mint az sICAM-1 és az sVCAM-1, amelyek nemrégiben érintettek az SLE vasculitisben.

A RAGE, sRAGE és esRAGE oldható formái:

A RAGE egy proinflammatorikus membránreceptor. De a RAGE oldható plazma formákban is létezik, az esRAGE (szekréciós forma) és az sRAGE (az MMP9 és ADAM10 enzimek által hasított csonka forma). Az esRAGE és az sRAGE ligandumkötő specifitása megegyezik a RAGE-val, és „csalireceptorként” funkcionálhat azáltal, hogy megköti a gyulladást elősegítő ligandumokat, és megakadályozza, hogy hozzáférjenek a sejtfelszíni RAGE-hoz (Kierdorf és Fritz, 2013). Ezért mindkét oldható formának gyulladásgátló hatása van. Számos tanulmány kimutatta az sRAGE keringő szintjének csökkenését rheumatoid arthritisben vagy Sjögren-szindrómás betegekben az egészséges kontrollokhoz képest. A RAGE szerepe azonban az SLE-ben továbbra sem ismert.

RAGE és szisztémás lupus erythematosus, a közelmúltban elért eredmények:

Csapatunk (Laboratory of Nephrology, CNRS UMR 7369, URCA) egy lupus RAGE knockout egereken végzett vizsgálatban (B6/MRL-FAS lpr/J RAGE-/-) kimutatta, hogy a RAGE erős szerepet játszik az SLE szisztémás megnyilvánulásaiban. Nemrég egy másik jelentés kimutatta, hogy az sRAGE gyulladáscsökkentő hatással bír a lupus nephritisre, és hatékony terápia lehet egereknél.

Emberekben két tanulmány mutat összefüggést az sRAGE plazmaszintje és a lupus fenotípus között (Nienhuis és mtsai, 2008).

Munkahipotézis:

Az eredmények és a jelenlegi vizsgálatok eredményei alapján a kutatók úgy vélik, hogy a RAGE tengely és oldható formái döntő szerepet játszanak az SLE komplex patogenezisében.

A kutatók azt feltételezik, hogy az sRAGE és esRAGE plazmaszintjei az SLE aktivitását és kialakulását tükrözik emberekben. A RAGE és ligandumok oldható formái az SLE új biomarkerei lehetnek, az sRAGE pedig hatékony terápiás célpont.