Etude du rôle des formes solubles de RAGE (sRAGE/esRAGE) comme biomarqueurs diagnostiques et pronostiques du lupus érythémateux disséminé. (R-PA14098)

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est la maladie auto-immune systémique la plus courante. Les manifestations cliniques sont sévères et affectent de multiples organes cibles tels que les reins, le système nerveux central, la peau, le cœur et les articulations. Malgré les progrès réalisés dans l'approche thérapeutique avec de nouveaux schémas immunosuppresseurs, la morbi-mortalité reste élevée. Il est donc important d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour aider les cliniciens à prédire la gravité et l'évolution de la maladie pour mieux adapter les traitements et tenter d'améliorer le pronostic.

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) :

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) est un récepteur membranaire ubiquitaire, impliqué dans le développement de nombreuses maladies telles que le diabète, l'insuffisance rénale chronique mais aussi dans le remodelage vasculaire, les maladies inflammatoires, infectieuses et le cancer. RAGE régule un certain nombre de processus cellulaires cruciaux comme l'inflammation et l'homéostasie tissulaire et cellulaire.

RAGE est capable de lier non seulement les produits terminaux de glycation avancée (AGE) tels que la pentosidine, la carboxyméthyllysine (CML), le méthyl-glyoxal-hydroimidazolone-1 (MG-H1), mais également d'autres ligands tels que HMGB1 (groupe à haute mobilité box1) , et les protéines S100A8/A9 qui ont été corrélées dans des études récentes à l'indice d'activité du SLE. L'activation de RAGE conduit à une cascade de signalisation intracellulaire et d'activation du facteur de transcription NF-ΚB . NF-ΚB permet la traduction de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6, IL-1α ,IFN-γ. Dans le LED, ces cytokines sont impliquées dans la perpétuation de l'inflammation et des lésions tissulaires, y compris la néphrite lupique. De plus, l'activation de RAGE induit l'expression de molécules d'adhésion telles que sICAM -1 et sVCAM -1 récemment impliquées dans la vascularite du LED.

Formes solubles de RAGE, sRAGE et esRAGE :

RAGE est un récepteur membranaire pro-inflammatoire. Mais RAGE existe également sous des formes plasmatiques solubles, esRAGE (forme sécrétée) et sRAGE (forme tronquée car clivée par les enzymes MMP9 et ADAM10). esRAGE et sRAGE ont la même spécificité de liaison au ligand que RAGE et peuvent fonctionner comme un «récepteur leurre» en liant des ligands pro-inflammatoires et en les empêchant d'accéder à la surface cellulaire RAGE (Kierdorf et Fritz, 2013). Par conséquent, les deux formes solubles ont une action anti-inflammatoire. Plusieurs études ont montré une diminution des taux circulants de sRAGE chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou du syndrome de Sjögren par rapport aux témoins sains. Cependant, le rôle de RAGE dans le LES reste inconnu.

RAGE et Lupus Erythémateux Systémique, avancées récentes :

Notre équipe (Laboratoire de Néphrologie, CNRS UMR 7369, URCA) a montré dans une étude chez des souris knock-out lupus RAGE (B6/MRL-FAS lpr/J RAGE-/-) une forte implication de RAGE dans les manifestations systémiques du LES. Récemment, un autre rapport a montré que sRAGE a un effet anti-inflammatoire sur la néphrite lupique et pourrait être une thérapie puissante chez la souris.

Chez l'homme, deux études montrent une corrélation entre le taux plasmatique de sRAGE et le phénotype lupique ( Nienhuis et al. , 2008).

Hypothèse de travail :

Sur la base des résultats et de ceux des études en cours, les chercheurs pensent que l'axe RAGE et ses formes solubles jouent un rôle crucial dans la pathogenèse complexe du LES.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les taux plasmatiques de sRAGE et esRAGE sont le reflet de l'activité et du développement du LES chez l'homme. Les formes solubles de RAGE et les ligands peuvent être de nouveaux biomarqueurs de SLE et sRAGE une cible thérapeutique puissante.