慢性大動脈弁閉鎖不全症患者における臨床転帰の新しい心臓画像予後マーカー (MOLLI-GLS-Hx)

序章：

慢性大動脈弁逆流症は、ヨーロッパの人口で約 1% の有病率を持つ一般的な心臓弁膜症です。かなり若い患者に影響を与えます。 先進国における慢性大動脈弁逆流の最も一般的な原因は、石灰性大動脈弁疾患と二尖大動脈弁です。 慢性大動脈弁逆流のもう 1 つの比較的頻繁な原因は、遺伝的に決定される大動脈起始部の拡張であり、若い患者でも頻繁に診断されます。 心臓弁膜症の現在のガイドラインによると、左心室駆出率 (LV EF) が 50% 未満の場合、または他の心臓胸部手術が計画されている場合は、重度の症候性大動脈弁逆流の患者、および重度の無症候性大動脈弁逆流の患者に外科的治療が推奨されます。 (クラス I)。 現在のガイドラインでは、重度の大動脈弁逆流、左心室駆出率 (LV EF) ≧ 50%、および左心室収縮終末径 > 50 mm または指標径 > 25 mm/m2 を有する無症候性患者に対して、外科的戦略 (クラス IIa) を検討することも推奨しています。 この早期の外科的治療を検討する理由は 2 つあります。 外科技術と周術期治療は最近改善されており、術後の患者の転帰は大幅に改善されています。 また、左心室 (LV) の直径は手術直後に減少するが、左心室駆出率 (LV EF) は大多数の患者で変化せず、左心室駆出率 (LV EF) は患者の将来の質を決定する主な要因の 1 つであるという強力な証拠もあります。寿命と寿命について。 しかし、外科的矯正は、通常、女性の場合、臨床診療では遅すぎる可能性があります。 メイヨー クリニックの著者グループは、男性集団と比較して、女性が過剰な晩期死亡率を示すことを報告しました。 彼らは、左心室 (LV) 拡大がより頻繁に見られる男性集団と比較して、女性は手術時に重度の症状を示したことを示しました。 Bonow らは、重度の大動脈弁閉鎖不全症および保存された左心室駆出率 (LV EF) を有する無症候性患者の自然史において、33% の臨床事象、死亡および左心室駆出率 (LV EF) の悪化の発生率を報告した。

外科的治療の最適なタイミングは非常に重要ですが、まだ明確に確立されていません。 無症状の左心室 (LV) 機能障害を特定する新しい方法は、手術戦略のタイミングを改善するために必要です。 左心室 (LV) 機能の突然の悪化が起こる可能性があり、これが起こる前に患者を手術することを目指しているため、重度の無症候性大動脈弁閉鎖不全症の患者では、ルーチンの心エコー検査による臨床フォローアップを 6 ～ 12 か月ごとに行うことをお勧めします。 左心室駆出率 (LV EF) と左心室 (LV) のサイズだけでなく、他のパラメーターが必要であることは明らかです。 びまん性心筋線維症は、慢性的な左心室 (LV) 過負荷の病態生理学の一般的な特徴です。 左心室駆出率 (LV EF) と左心室 (LV) のサイズは、このプロセスの感度が低く、非特異的なマーカーです。 幸いなことに、びまん性心筋線維症の非侵襲的定量化のいくつかの新しい方法が最近導入されました。 最も有望な方法は、2004 年に Messroghli によって導入された磁気共鳴画像法 (MRI) から派生した T1 緩和時間マッピング、修正ルックロッカー反転回復 (MOLLI) シーケンスです。 公開されたデータに基づいて、MRI 由来のネイティブ T1 緩和時間は、びまん性心筋線維症の信頼できるマーカーです。 カットオフ値が 1010 ms 以上のネイティブ T1 緩和時間は、高い感度と特異性 (Ss=90%、Sp=73%、曲線下面積 (AUC) = 0.82) を備えた広範な (>30%) 心筋線維症の正確なマーカーです。 ）。 MOLLI シーケンスから計算された細胞外心筋容積 (ECV) は、びまん性心筋線維症の高感度マーカーでもあり、≥ 0.315 の細胞外心筋容積 (ECV) カットオフ値は、広範な (> 30%) 心筋コラーゲン含有量 (Ss=80%) を特定する高い精度を示しました、Sp = 90%、AUC = 0.85)。 スペックル トラッキング心エコー検査は、びまん性心筋線維症のもう 1 つの有望なイメージング法です。 二次元左心室グローバル縦ひずみ (GLS) は、無症状の左心室 (LV) 機能障害を発見する可能性があります

プロジェクト計画：

1. すべての患者は、包含後 1 週間以内に Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI) を含む MRI によってスキャンされ、すべての完全で匿名化された研究が IKEM の CoreLab に送信されます。 オフライン分析は、左心室と右心室の容積および駆出率の評価で構成されます。 大動脈弁逆流は、洞管接合部レベルでのフロー シーケンス法 (ファントム補正が必要) および心室 1 回拍出量差の方法を使用して測定されます。 造影剤投与の前、10 分後、および 15 分後に、変更された Look-Locker 反転回復 (MOLLI) シーケンスが取得されます。 T1緩和時間は心室中隔内で測定され、ECVは心筋と血液プールのT1緩和時間から計算されます。 オフライン分析は、臨床およびECHO所見を知らされていない2人の独立したオペレーターによって実行され、観察者内および観察者間の変動性が計算されます。
2. すべての患者は、参加後 1 週間以内に 2-D および 3-D 経胸壁心エコー検査を受け、各参加センターでのフォローアップ中に 6 か月ごとに行われます。 匿名化された全量の研究はすべて、IKEM の CoreLab に送信されます。 左心室駆出率 (LV EF)、左心室 (LV) 容積、左心室 (LV) 質量、左心室 (LV) の全体的な縦ひずみ (GLS)、橈骨ひずみ、左心室 (LV) を追跡するスペックルのオフライン分析) ツイストは、2 人の独立したオペレーターがブラインド方式で実行します。 同様に、大動脈弁逆流のグレードは、カラードップラー、縮流測定、およびドップラー流量測定を使用して、2 人のオペレーターによって評価されます。 観察者間および観察者内の変動性が計算されます。
3. すべての患者で、12 誘導心電図 (ECG) が記録され、各来院時に血液サンプルが採取されます。 脳ナトリウム利尿ペプチド血清レベルは、各参加センターで定期的に測定されます。 1 つの血液サンプルは、ガレクチン レベルなどを含むさらなる分析のために、-80 °C で凍結保存されます。 この特定の分析は、セドメラ教授の監督の下、プラハのチャールズ大学医学部で行われます。

4. サブスタディ。

   1. フォローアップ中に大動脈弁手術が予定されているすべての患者（現在のガイドラインに厳密に従って）は、各参加センターで心室中隔から周術期の心筋針生検を受けます。 すべての心筋サンプルは、セドメラ教授の監督の下、プラハのチャールズ大学医学部で処理および分析されます。
   2. フォローアップ中に大動脈弁手術が予定されているすべての患者は、手術前の1〜3か月以内および手術後6〜12か月以内に、修正ルックロッカー反転回復（MOLLI）シーケンスを含む繰り返し磁気共鳴画像法（MRI）検査を受けます操作。 上記のように完全な研究を繰り返す。 術後の左心室 (LV) リモデリングは、オフライン分析によって正確に評価されます。 磁気共鳴画像法（MRI）および心エコー検査法（ECHO）によって評価される左心室（LV）リモデリングと術前逆流グレードの相関関係が計算されます。 術後の左心室 (LV) リモデリングは、術前の T1 心筋弛緩時間、細胞外容積 (ECV)、および全体的な縦ひずみ (GLS) とも相関します。

プロジェクトの仮説:

1. 我々は、T1 マッピング (Modified Look-Locker inversion recovery sequence) > 1010 ms によって評価されるネイティブ T1 縦緩和時間の増加と全体的な縦ひずみ (GLS) の減少 < 17% は、中等度の患者における臨床的悪化の新しい強力な予後マーカーであると仮定します。左心室駆出率（LV EF）が保存されているにもかかわらず、重度および重度の無症候性大動脈弁閉鎖不全症。
2. 大動脈弁逆流の重症度評価の観察者間および観察者内の変動性は、心エコー検査 (ECHO) 研究よりも磁気共鳴画像 (MRI) 研究の方が低くなるという仮説を立てています。
3. 術後の左心室 (LV) の回復 (左心室 (LV) 容積と左心室 (LV) 質量の減少) の程度は、心エコー検査よりも術前の磁気共鳴画像法 (MRI) の逆流グレード評価とよりよく相関するという仮説を立てています ( ECHO)派生グレード。

CoreLab CoreLab は Institute for Clinical and Experimental Medicine (IKEM) センターに配置されます。 すべての匿名化された磁気共鳴画像法 (MRI) および 2D および 3D 心エコー検査 (ECHO) 研究は、オフライン分析のためにこの CoreLab に送信されます。 磁気共鳴画像法（MRI）と心エコー検査（ECHO）の分野の専門家である2人の独立したオペレーターが、完全に盲検化された方法ですべての研究をレビューします。 1 人のオペレーターが、最初の読み取りから少なくとも 1 か月後に分析を繰り返します。 次に、個人間および個人内の変動性が計算されます。

心筋生検および組織学 心筋サンプルは、大動脈弁の心臓胸部手術を受けるすべての患者の経験豊富な外科医によって取得されます。 視覚制御下で、深部心筋針 (SuperCore™ 半自動生検器具 16 ゲージ x 9 cm) 生検が、左心室流出路アプローチを介して基底心室中隔から行われます。 心筋サンプルは、すぐに 10% 緩衝ホルマリンに浸漬され、パラフィン ブロックに埋め込まれ、後で 3 マイクロメートル (μm) の厚さで切断され、ピクロシリウス レッド (PSR) で染色されます。 PSR はコラーゲン特異的染色であり、通常の光と偏光を使用したコラーゲンの定量化に最適なツールであり、新しいコラーゲン繊維とより成熟したコラーゲン繊維を区別するのに役立ちます。 心筋線維症のパーセンテージは、差分しきい値を備えた Image J ソフトウェアを使用して、総面積に対するピクロシリウス レッド (PSR) 陽性面積の比率として計算されます。 組織学的分析は、この分野の経験豊富な専門家によって完全に盲検化された方法で行われます。

検査室分析 空腹時血液サンプルは、各来院時に採取され、ヘモグロビン、C反応性タンパク質、ヘモグロビンA1c、クレアチニンおよびグルコースレベル、脳ナトリウム利尿ペプチド、ガレクチン1および3レベルの血清レベルが測定されます。 クレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gault 式を使用して計算されます。 凍結血漿の 1 つのサンプルは、さらなる分析のために保存されます (ただし、遺伝子分析用ではありません)。

含まれる患者の数 合計で 100 ～ 150 人の患者。

データ収集 患者データは、すべてのセンターとオンラインで共有される 1 つのデータベース システムに収集されます。 患者とセンターの識別コードが必要です。 いかなる状況においても、名前、識別番号 (ID)、住所、またはその他の連絡先の詳細などの患者データが収集されることはありません。

研究期間 2016 - 2022 (2 年間の採用 + 5 年間のフォローアップ)