Nowe markery prognostyczne wyników badań obrazowych serca u pacjentów z przewlekłą niedomykalnością aortalną (MOLLI-GLS-Hx)

Wstęp:

Przewlekła niedomykalność zastawki aortalnej jest częstą wadą zastawkową serca, występującą u około 1% populacji europejskiej; dotyka raczej młodszych pacjentów. Najczęstszymi przyczynami przewlekłej niedomykalności zastawki aortalnej w krajach rozwiniętych są wapniejące wady zastawki aortalnej i dwupłatkowa zastawka aortalna. Inną stosunkowo częstą przyczyną przewlekłej niedomykalności zastawki aortalnej jest uwarunkowane genetycznie poszerzenie korzenia aorty, często rozpoznawane również u młodszych pacjentów. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi wad zastawkowych serca leczenie chirurgiczne jest zalecane u pacjentów z ciężką objawową niedomykalnością aortalną oraz u pacjentów z ciężką bezobjawową niedomykalnością aortalną, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (LV EF) < 50% lub jeśli planowana jest inna operacja kardiochirurgiczna (Klasa I). Aktualne wytyczne zalecają również rozważenie strategii chirurgicznej (klasa IIa) u bezobjawowych pacjentów z ciężką niedomykalnością aortalną, frakcją wyrzutową lewej komory (LV EF) ≥ 50% i średnicą końcowoskurczową lewej komory > 50 mm lub średnicą indeksowaną > 25 mm/m2. Istnieją dwa powody, dla których warto rozważyć to wcześniejsze leczenie chirurgiczne. Techniki chirurgiczne i leczenie okołooperacyjne uległy ostatnio poprawie, a wyniki pooperacyjne pacjentów są znacznie lepsze. Istnieją również mocne dowody na to, że średnica lewej komory (LV) zmniejsza się wkrótce po operacji, ale frakcja wyrzutowa lewej komory (LV EF) pozostaje niezmieniona u większości pacjentów, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LV EF) jest jednym z głównych wyznaczników przyszłej jakości pacjenta życia i długości życia. Jednak w praktyce klinicznej korekcja chirurgiczna może być wskazana zbyt późno, zazwyczaj u kobiet. Grupa autorów Mayo Clinic poinformowała, że ​​kobiety wykazują nadmierną późną śmiertelność w porównaniu z populacją mężczyzn. Wykazali, że kobiety miały ciężkie objawy w czasie operacji w porównaniu z populacją mężczyzn, gdzie powiększenie lewej komory (LV) było częstsze. Bonow i wsp. odnotowali 33% częstość zdarzeń klinicznych, zgonów i pogorszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LV EF) w naturalnym przebiegu bezobjawowych pacjentów z ciężką niedomykalnością zastawki aortalnej i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LV EF).

Optymalny czas leczenia chirurgicznego ma kluczowe znaczenie, ale nie został jeszcze jednoznacznie ustalony. Potrzebne są nowe metody identyfikacji subklinicznych upośledzeń funkcji lewej komory (LV), aby lepiej zaplanować strategię chirurgiczną. U pacjentów z ciężką bezobjawową niedomykalnością zastawki aortalnej zaleca się kontrolę kliniczną z rutynowym badaniem echokardiograficznym co 6 do 12 miesięcy, ponieważ może dojść do nagłego pogorszenia funkcji lewej komory (LV), a my staramy się operować naszych pacjentów, zanim to nastąpi. Oczywiste jest, że potrzebne są inne parametry niż tylko frakcja wyrzutowa lewej komory (LV EF) i rozmiar lewej komory (LV). Rozlane włóknienie mięśnia sercowego jest częstą cechą patofizjologii przewlekłego przeciążenia lewej komory (LV). Frakcja wyrzutowa lewej komory (LV EF) i wielkość lewej komory (LV) są mniej czułymi i nieswoistymi markerami tego procesu. Na szczęście w ostatnim czasie wprowadzono kilka nowych metod nieinwazyjnej oceny ilościowej rozlanego włóknienia mięśnia sercowego. Najbardziej obiecującą metodą jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) - oparte na mapowaniu czasu relaksacji T1, wprowadzone przez Messroghli w 2004 r., Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Opierając się na opublikowanych danych, natywny czas relaksacji T1 pochodzący z rezonansu magnetycznego jest wiarygodnym markerem rozlanego włóknienia mięśnia sercowego. Natywny czas relaksacji T1 z wartością odcięcia ≥ 1010 ms jest dokładnym markerem rozległego (>30%) włóknienia mięśnia sercowego o wysokiej czułości i swoistości (Ss=90%, Sp=73%, pole pod krzywą (AUC) =0,82 ). Objętość zewnątrzkomórkowa mięśnia sercowego (ECV) obliczona z sekwencji MOLLI jest również czułym markerem rozlanego zwłóknienia mięśnia sercowego, a wartość odcięcia objętości zewnątrzkomórkowej mięśnia sercowego (ECV) ≥ 0,315 wykazała wysoką dokładność identyfikacji rozległej (> 30%) zawartości kolagenu w mięśniu sercowym (Ss=80% , Sp=90%, AUC=0,85). Echokardiografia ze śledzeniem plamek to kolejna obiecująca metoda obrazowania rozlanego zwłóknienia mięśnia sercowego. Dwuwymiarowe globalne odkształcenie podłużne LV (GLS) może potencjalnie wykryć subkliniczne upośledzenie czynnościowe lewej komory (LV)

Plan projektu:

1. Wszyscy pacjenci zostaną prześwietleni za pomocą rezonansu magnetycznego, w tym zmodyfikowanego odwrócenia Look-Lockera (MOLLI), w ciągu jednego tygodnia po włączeniu, a wszystkie kompletne i anonimowe badania zostaną przesłane do CoreLab w IKEM. Analiza off-line będzie polegać na ocenie objętości lewej i prawej komory oraz ocenie frakcji wyrzutowej. Niedomykalność zastawki aortalnej będzie mierzona metodami sekwencji przepływu na poziomie połączenia zatokowo-kanałowego (wymagana korekcja fantomu) i różnicy objętości wyrzutowej komór. Zmodyfikowana sekwencja odzyskiwania inwersji Look-Locker (MOLLI) zostanie uzyskana przed, 10 i 15 minut po podaniu środka kontrastowego. Czas relaksacji T1 będzie mierzony w obrębie przegrody międzykomorowej, a ECV będzie obliczane na podstawie czasu relaksacji T1 mięśnia sercowego i puli krwi. Analiza off-line zostanie przeprowadzona przez dwóch niezależnych operatorów, którzy nie znają wyników klinicznych i ECHO, a zmienność wewnątrz- i międzyobserwacyjna zostanie obliczona.
2. Wszyscy pacjenci zostaną poddani echokardiografii przezklatkowej 2-D i 3-D w ciągu jednego tygodnia po włączeniu i co sześć miesięcy podczas obserwacji w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszystkie anonimowe badania w pełnej objętości zostaną przesłane do CoreLab w IKEM. Analiza off-line frakcji wyrzutowej lewej komory (LV EF), objętości lewej komory (LV), masy lewej komory (LV), śledzenia plamek w lewej komorze (LV), globalnego odkształcenia podłużnego (GLS), odkształcenia promieniowego i lewej komory (LV ) twist zostanie wykonany przez dwóch niezależnych operatorów w sposób zaślepiony. Podobnie stopień niedomykalności zastawki aortalnej zostanie oceniony przez dwóch operatorów za pomocą kolorowego Dopplera, pomiaru skurczu żyły i przepływu Dopplera. Następnie obliczona zostanie zmienność między- i wewnątrz-obserwacyjna.
3. U wszystkich pacjentów podczas każdej wizyty zostanie wykonany zapis 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) oraz pobrana zostanie próbka krwi. Poziomy mózgowego peptydu natriuretycznego w surowicy będą rutynowo mierzone w każdym uczestniczącym ośrodku. Jedna próbka krwi będzie przechowywana zamrożona w temperaturze -80 C° do dalszej analizy, w tym na przykład poziomu galektyny itp. Ta specyficzna analiza zostanie przeprowadzona na 1. Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Karola w Pradze pod kierunkiem prof. Sedmery.

4. Badanie dodatkowe.

   1. Wszyscy pacjenci, którzy zostaną zakwalifikowani do operacji zastawki aortalnej w okresie obserwacji (ściśle według aktualnych wytycznych), zostaną poddani okołooperacyjnej biopsji igłowej przegrody międzykomorowej w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszystkie próbki mięśnia sercowego będą przetwarzane i analizowane na 1. Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Karola w Pradze pod kierunkiem prof. Sedmery.
   2. Wszyscy pacjenci, u których zostanie zaplanowana operacja zastawki aortalnej w okresie obserwacji, zostaną poddani powtórnemu badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) obejmującemu zmodyfikowaną sekwencję odwrócenia inwersji Look-Lockera (MOLLI) w ciągu 1-3 miesięcy przed operacją i 6-12 miesięcy po operacja. Pełne badanie zostanie powtórzone, jak opisano powyżej. Pooperacyjna przebudowa lewej komory (LV) zostanie dokładnie oceniona za pomocą analizy off-line. Zostanie obliczona korelacja przebudowy lewej komory (LV) i stopnia przedoperacyjnej niedomykalności ocenianej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) i echokardiografii (ECHO). Pooperacyjna przebudowa lewej komory (LV) będzie również skorelowana z przedoperacyjnym czasem relaksacji mięśnia sercowego T1, objętością zewnątrzkomórkową (ECV) i globalnym odkształceniem podłużnym (GLS).

Hipoteza projektu:

1. Stawiamy hipotezę, że wydłużony natywny czas relaksacji podłużnej T1, oceniany za pomocą mapowania T1 (zmodyfikowana sekwencja odzyskiwania inwersji Look-Locker) > 1010 ms i zmniejszone globalne odkształcenie podłużne (GLS) < 17%, są nowymi, silnymi markerami prognostycznymi pogorszenia stanu klinicznego u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej i ciężkiej przewlekłej bezobjawowej niedomykalności zastawki aortalnej pomimo zachowanej frakcji wyrzutowej lewej komory (LV EF).
2. Stawiamy hipotezę, że zmienność oceny nasilenia niedomykalności zastawki aortalnej między obserwatorami i między obserwatorami będzie mniejsza w przypadku badania rezonansu magnetycznego (MRI) niż w badaniu echokardiograficznym (ECHO).
3. Stawiamy hipotezę, że stopień pooperacyjnego powrotu do zdrowia lewej komory (LV) (zmniejszenie objętości lewej komory (LV) i masy lewej komory (LV)) będzie lepiej korelował z oceną stopnia niedomykalności przedoperacyjnym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) niż z oceną echokardiograficzną ( ocena pochodna ECHO).

CoreLab CoreLab będzie zlokalizowany w ośrodku Instytutu Medycyny Klinicznej i Doświadczalnej (IKEM). Wszystkie anonimowe badania rezonansu magnetycznego (MRI) oraz echokardiografii 2-D i 3-D (ECHO) w pełnej objętości zostaną przesłane do tego CoreLab w celu analizy w trybie off-line. Dwóch niezależnych operatorów, specjalistów w dziedzinie rezonansu magnetycznego (MRI) i echokardiografii (ECHO), dokona przeglądu wszystkich badań w sposób całkowicie zaślepiony. Jeden operator powtórzy analizę co najmniej miesiąc po pierwszym czytaniu. Następnie zostanie obliczona zmienność międzyosobnicza i międzyosobnicza.

Biopsja i histologia mięśnia sercowego Próbki mięśnia sercowego będą pobierane przez doświadczonego chirurga od wszystkich pacjentów poddawanych kardiochirurgii zastawki aortalnej. Pod kontrolą wzrokową zostanie przeprowadzona głęboka biopsja igłowa mięśnia sercowego (SuperCore™ Semi-Automatic Biopsy Instrument, 16 G x 9 cm) od podstawnej przegrody międzykomorowej przez drogę odpływu lewej komory. Próbka mięśnia sercowego zostanie natychmiast zanurzona w 10% buforowanej formalinie, zatopiona w bloczkach parafinowych, a następnie pocięta na skrawki o grubości 3 mikrometrów (μm) i wybarwiona czerwienią Picrosirius (PSR). PSR jest specyficznym barwnikiem dla kolagenu i jest optymalnym narzędziem do ilościowego oznaczania kolagenu przy użyciu światła normalnego, a także światła spolaryzowanego, które jest pomocne w rozróżnianiu nowych i bardziej dojrzałych włókien kolagenowych. Procent zwłóknienia mięśnia sercowego zostanie obliczony jako stosunek powierzchni dodatniej Picrosirius Red (PSR) do całkowitej powierzchni przy użyciu oprogramowania Image J z progowaniem różnicowym. Analiza histologiczna zostanie przeprowadzona przez doświadczonego specjalistę w tej dziedzinie w sposób całkowicie zaślepiony.

Analiza laboratoryjna Podczas każdej wizyty pobierane będą próbki krwi na czczo i mierzone będą poziomy hemoglobiny, białka C-reaktywnego, hemoglobiny A1c, kreatyniny i glukozy, mózgowego peptydu natriuretycznego, galektyny 1 i 3. Klirens kreatyniny zostanie obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta. Jedna próbka zamrożonego osocza będzie przechowywana do dalszej analizy (ale nie do analizy genetycznej).

Liczba włączonych pacjentów 100 - 150 pacjentów łącznie.

Gromadzenie danych Dane pacjentów będą gromadzone w jednej bazie danych, współdzielonej on-line ze wszystkimi ośrodkami. Będzie to wymagało kodu identyfikacyjnego dla pacjenta i ośrodka. W żadnym wypadku nie będą gromadzone dane pacjenta, takie jak imię i nazwisko, numer identyfikacyjny (ID), adres lub inne dane kontaktowe.

Czas trwania studiów 2016 - 2022 (2 lata rekrutacji + 5 lat obserwacji)