測定可能な頭蓋外病変のない中枢神経系転移を伴う進行ALKおよびROS1再編成肺癌におけるロルラチニブの研究

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に確認された転移性 NSCLC (ステージ IV、American Joint Committee on Cancer v7.0) の診断が、食品医薬品局 (FDA) 承認の FISH 検査で Vysis® ALK 分解蛍光を使用して決定された、ALK 再構成を伴うin situ ハイブリダイゼーション (FISH) プローブ キット (15% 以上の陽性腫瘍細胞として定義)、または Ventana® 免疫組織化学 (IHC) テスト、または FISH または逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) によって決定される ROS1 再編成、またはローカル診断テスト (LDT) による次世代シーケンシング (NGS)。
• ALK 陽性の NSCLC 患者は、高度な設定で未治療であるか、少なくとも 1 つの以前の ALK 阻害剤で疾患が進行したか、不耐性である必要があります。 ROS1 陽性の NSCLC 患者は、高度な設定で未治療であるか、少なくとも 1 つの以前の ROS1 阻害剤で疾患が進行したか不耐性である必要があります。

• -X線写真で疑われる軟髄膜疾患（LM）または癌性髄膜炎（CM）の存在および/または以下の基準を満たす少なくとも1つのCNS病変の存在：

  • 軟髄膜疾患のない患者の場合：サイズが少なくとも 5 mm の少なくとも 1 つの実質 CNS 病変の存在。 注: 頭蓋内疾患の評価は、造影磁気共鳴画像法 (MRI) を使用してのみ実行できます。 サイズが 5 ～ 10 mm の脳転移には、1 mm の MRI スキャン スライスが必要です。
  • 病変は新たに診断されたものであるか、手術や放射線療法を含む局所療法後に進行していなければなりません。 局所療法を受けた患者の場合、RECIST v1.1に基づく既存の病変の進行（ベースラインスキャンで最長直径が20％以上増加）または新しい病変が必要です。
  • コルチコステロイドを投与されている参加者は、研究治療の最初の投与の少なくとも2週間前から、一定または減少している用量でなければなりません。
  • 画像に基づいてLMまたはCMが疑われる患者の場合、確認のための髄液採取は必要ありません。 脊髄液のサンプリングを受ける患者の場合、脊髄液（CSF）が陰性の患者は入場資格があります。
• 18歳以上
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％）
• -調査官の意見によると、平均余命は12週間以上

• -以下を含む適切な血液機能：

  • 血小板数≧100×109/L
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/μL
  • ヘモグロビン≧9g/dL

• 以下を含む適切な腎機能：

  • -血清クレアチニン≤1.5x通常の上限（ULN）または推定糸球体濾過率（eGFR）は、少なくとも45 mL / min / 1.73の腎疾患における食事療法の修正（MDRD）式を使用して計算されます m2

• 以下を含む適切な膵臓機能：

  • -血清リパーゼ≤1.5x ULN

• 以下を含む適切な肝機能：

  • -総血清ビリルビン≤1.5x ULN
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0x ULN 肝臓の既知の転移性関与がない場合、またはASTおよびALT ≤5.0xULN 転移性肝臓関与がある場合。
  • -既知の骨転移がない場合はアルカリホスファターゼ≤2.5x ULN、または骨転移がある場合は≤5.0x ULN。

• 以前の ALK または ROS 阻害剤療法の進行または不耐性の後:

  • ALKまたはROS阻害剤療法の最後の投与と試験治療の最初の投与との間に、少なくとも5半減期の最小ウォッシュアウト期間が必要です。 病気が再燃した場合は、スポンサーとの話し合いの後、より短いウォッシュアウト期間が考慮される場合があります。
  • 患者は、治験責任医師が患者の安全上のリスクを構成しないと判断した有害事象（AE）を除き、治療毒性からグレード1以下または治療前レベルまで回復している必要があります。
• 患者は、化学療法を受けていないか、局所進行性または転移性疾患に対して少なくとも 1 ラインのプラチナベースの化学療法を受けている可能性があります。 治験責任医師の判断で患者の安全上のリスクを構成しないAEを除き、治療の急性効果はベースラインの重症度またはCTCAEグレード1以下に解決されている必要があります。
• -研究治療の最初の投与の少なくとも28日前に、大手術または重大な外傷の影響からの回復

• 出産の可能性のあるすべての女性について、研究治療を開始する前に、ベースライン来院時に妊娠検査で陰性が得られなければなりません。

  • 閉経後（治療に起因しない無月経が 12 か月以上）または外科的不妊症（卵巣および/または子宮がない）ではない女性の場合：禁欲を続けるか、少なくとも 1 つの避妊方法を含む 2 つの適切な避妊方法を使用することに同意する。 -治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間、失敗率が1年あたり1％未満。
  • 禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例としては、卵管結紮、男性不妊手術、ホルモン インプラント、確立された経口または注射によるホルモン避妊薬の適切な使用、特定の子宮内避妊器具などがあります。 あるいは、2 つの方法 (例えば、コンドームと子宮頸部キャップなどの 2 つのバリア方法) を組み合わせて、年間 1% 未満の失敗率を達成することもできます。 バリア法は、常に殺精子剤の使用で補う必要があります。
  • 男性の場合：治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間は禁欲を続けるかバリア避妊法（コンドームなど）を使用することに同意し、この同じ期間中は精子提供を控えることに同意する
  • 妊娠中のパートナーがいる男性は、妊娠中は禁欲を続けるか、コンドームを使用することに同意する必要があります。
  • 禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• ロルラチニブの使用歴（PF-06463922）
• RECIST v1.1による測定可能な頭蓋外疾患の存在
• 脊髄圧迫は、患者が治療によって達成された良好な疼痛管理を示さない限り除外され、研究登録の2週間前に神経機能の安定化または回復が見られます。
• -研究登録から4週間以内の大手術。 軽度の外科的処置 (ポートの挿入、胸膜カテーテルの留置など) は除外されませんが、創傷が治癒するのに十分な時間が経過している必要があります。
• -研究登録から7日以内の放射線療法（骨の痛みを和らげるための緩和を除く）。 -緩和放射線（≤10フラクション）は、研究に参加する少なくとも48時間前に完了している必要があります。 -定位的または小視野の脳照射は、研究に参加する少なくとも7日前に完了している必要があります。 -全脳照射は、少なくとも2週間前に完了している必要があります 研究への参加。
• -全身抗がん療法は、研究への参加から最低5半減期以内に完了しました。
• -B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連の病気を含む、活動的で臨床的に重要な細菌、真菌、またはウイルス感染。
• -現在または過去3か月の次のいずれか：心筋梗塞、先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポアント、制御不能な不整脈（持続性心室性頻脈性不整脈および心室細動を含む）、右脚ブロックおよび左前束性ヘミブロック（二束性ブロック） 、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全（CHFニューヨーク心臓協会分類IIIまたはIV）、脳血管障害、一過性脳虚血発作または症候性肺塞栓症で、抗凝固剤で適切に医学的に管理されていない、CTCAEグレードの進行中の不整脈-2以上、あらゆるグレードの症候性心房細動、補正QT（QTc）間隔がスクリーニング時に481ミリ秒以上
• -研究者の判断による急性膵炎の素因を有する患者（例：現在の胆石症、アルコール依存症）
• -広範な、播種性、両側性、またはグレード3または4の間質性線維症または間質性肺疾患の存在の病歴 肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎および肺線維症を含む。 放射線肺臓炎の既往歴のある患者は除外されません。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -活動性の炎症性胃腸疾患または以前の胃切除またはラップバンド。
• 妊娠中または授乳中の女性
• -自家幹細胞レスキューを伴う高用量化学療法を含む臓器移植の既往のある患者
• 強力または中等度の CYP3A4 阻害剤であることが知られている食品または医薬品の現在の使用または予想される必要性。これには、最初のロルラチニブ投与前 10 日以内の投与が含まれます (すなわち、強力な CYP3A4 阻害剤: グレープフルーツ ジュースまたはグレープフルーツ/グレープフルーツ関連の柑橘類 [例、セビリアオレンジ、ザボン]、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル ネファゾドン、ロピナビル、トロレアンドマイシン、ミベフラジル、およびコニバプタン; 、デラビルジン、フルコナゾール、ダルナビル、ジルチアゼム、アプレピタント、イマチニブ、トフィソパム、シプロフロキサシン、シメチジン)
• -既知の強力なCYP3A4誘導剤である薬物の現在の使用または予想される必要性。これには、最初のロルラチニブ投与前の12日以内の投与が含まれます（すなわち、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョンズワート）。
• アステミゾール、テルフェナジン、シサプリド、ピモジド、キニジン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス（経皮パッチを含むアルフェンタニルおよびフェンタニル）または麦角アルカロイド（エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン）などの狭い治療指数を持つCYP3A4基質である薬物の同時使用は許可されていませんまたは注意が必要です。
• ワルファリン、フェニトイン、またはセレコキシブなどの敏感な基質など、狭い治療指数を持つ CYP2C9 基質である薬物の同時使用は許可されていないか、注意が必要です。
• ブプロピオン、エファビレンツなどの CYP2B6 基質に敏感な薬物の同時使用は許可されていないか、注意が必要です。
• -ロルラチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

-最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態、または研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性のある実験室の異常、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある治験責任医師の判断で、患者がこの研究に参加するのに不適切になると判断した場合。