Tutkimus Lorlatinibistä pitkälle edenneessä ALK- ja ROS1-uudelleenjärjestyneessä keuhkosyövässä, jossa on keskushermoston etäpesäkkeitä mitattavissa olevien ekstrakraniaalisten leesioiden puuttuessa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen NSCLC:n diagnoosi (vaihe IV, American Joint Committee on Cancer v7.0), jossa on ALK-uudelleenjärjestely, FDA:n hyväksymän FISH-testin määrittämänä käyttäen Vysis® ALK Break apart -fluoresenssia in situ -hybridisaatio (FISH) Probe Kit (määritelty 15 % tai enemmän positiivisia kasvainsoluja), tai Ventana® immunohistokemian (IHC) testi tai ROS1-uudelleenjärjestely FISH- tai käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR) määritettynä tai Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) paikallisella diagnostisella testillä (LDT).
• ALK-positiivisten NSCLC-potilaiden on joko oltava aiemmin hoitamattomia pitkälle edenneessä ympäristössä tai heillä on ollut sairauden eteneminen tai heillä on ollut vähintään yksi aikaisempi ALK-estäjän intoleranssi. ROS1-positiivisten NSCLC-potilaiden on joko oltava aiemmin hoitamattomia pitkälle edenneessä ympäristössä tai heillä on ollut sairauden eteneminen tai heillä on ollut vähintään yksi aikaisempi ROS1-estäjän sietokyky.

• Radiografisesti epäilty leptomeningeaalinen sairaus (LM) tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus (CM) JA/TAI vähintään yksi keskushermoston leesio, jonka osalta seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Potilaat, joilla ei ole leptomeningeaalista sairautta: vähintään yksi parenkymaalinen keskushermoston vaurio, jonka koko on vähintään 5 mm. Huomautus: Intrakraniaaliset sairaudet voidaan arvioida vain käyttämällä kontrastitehostemagneettista resonanssikuvausta (MRI). 1 mm:n MRI-skannausviipaleet ovat välttämättömiä 5–10 mm:n kokoisille aivometastaaseille.
  • Leesion (vaurioiden) on oltava äskettäin diagnosoitu tai etenemässä paikallishoidon, mukaan lukien leikkauksen ja/tai sädehoidon, jälkeen. Paikallista hoitoa saaneilta potilailta edellytetään olemassa olevien RECIST v1.1:een perustuvien leesioiden etenemistä (>20 %:n kasvu pisimmän halkaisijan lähtötilanteessa) tai uusia leesioita.
  • Osallistujien, jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaa tai laskeva annos vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Selkäydinnestenäytteenottoa ei vaadita potilailta, joilla epäillään kuvantamisen perusteella LM- tai CM-oireyhtymää. Potilaat, joilta otetaan selkäydinnestenäytteitä, voivat osallistua ne, joilla on negatiivinen selkäydinneste (CSF).
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Elinajanodote ≥ 12 viikkoa, tutkijan mielestä

• Riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien:

  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

• Riittävä munuaisten toiminta, mukaan lukien:

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR), joka on laskettu käyttämällä munuaissairauden ruokavalion muutos (MDRD) -yhtälöä, joka on vähintään 45 ml/min/1,73 m2

• Riittävä haiman toiminta, mukaan lukien:

  • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN

• Riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN, jos maksassa ei tiedetä metastaattista vaikutusta, tai ASAT ja ALAT ≤ 5,0 x ULN, jos maksassa on metastaattista vaikutusta.
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN ilman tunnettuja luumetastaaseja tai ≤ 5,0 x ULN luumetastaasien tapauksessa.

• Aiemman ALK- tai ROS-inhibiittorihoidon etenemisen tai intoleranssin jälkeen:

  • Viimeisen ALK- tai ROS-inhibiittorihoidon annoksen ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä vaaditaan vähintään 5 puoliintumisaikaa. Lyhyempää huuhtoutumisaikaa voidaan harkita taudin pahenemisen yhteydessä, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.
  • Potilaiden on oltava toipuneet hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle, lukuun ottamatta haittatapahtumia (AE), jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Potilaat voivat olla joko aiemmin saaneet kemoterapiaa tai he voivat olla saaneet vähintään yhtä platinapohjaista kemoterapiasarjaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi. Hoidon akuuttien vaikutusten on täytynyt hävitä lähtötason vaikeusasteeseen tai CTCAE-asteeseen ≤1 lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Toipuminen minkä tahansa suuren leikkauksen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti lähtötilanteessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttamaton kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen): suostumus pysymään pidättyväisyydestä tai käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi epäonnistumisaste < 1 % vuodessa, hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
  • Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään estettä ehkäisymenetelmää (esim. kondomia) hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona
  • Miesten, joilla on raskaana oleva kumppani, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan.
  • Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi lorlatinibin käyttö (PF-06463922)
• Mitattavissa olevan ekstrakraniaalisen sairauden esiintyminen RECIST v1.1:n avulla
• Selkäytimen kompressio on poissuljettu, ellei potilas osoita hyvää kivunhallintaa, joka on saavutettu hoidon avulla ja jos neurologinen toiminta on stabiloitunut tai palautunut kahden viikon ajan ennen tutkimukseen tuloa.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta. Pienet kirurgiset toimenpiteet (esim. portti, keuhkopussin katetrin asettaminen) eivät ole poissuljettuja, mutta haavan paranemiseen on kulunut riittävästi aikaa.
• Sädehoito (paitsi palliatiivinen luukipujen lievittämiseen) 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Palliatiivisen säteilyn (≤ 10 fraktiota) on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa. Stereotaktinen tai pienikenttäinen aivojen säteilytys on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa. Koko aivosäteilyn on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
• Systeeminen syövän vastainen hoito on saatettu päätökseen vähintään 5 puoliintumisajan kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
• Aktiivinen ja kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai virusinfektio mukaan lukien hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus.
• Mikä tahansa seuraavista tällä hetkellä tai viimeisten 3 kuukauden aikana: sydäninfarkti, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, Torsades de Pointes, hallitsemattomat rytmihäiriöt (mukaan lukien pitkäkestoinen kammiotakyarytmia ja kammiovärinä), oikeanpuoleinen haarakatkos ja vasemman etummainen fascikulaarinen hemiblock (bifaskikulaarinen blokkaus) , epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF New York Heart Associationin luokitus III tai IV), aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia, jota ei ole hoidettu riittävästi antikoagulantteilla, meneillään oleva sydämen vajaatoiminta CAE-asteella ≥ 2, minkä tahansa asteen oireinen eteisvärinä, korjattu QT (QTc) -väli ≥ 481 ms seulonnassa
• Potilaat, joilla on tutkijan harkinnan mukaan altistavia ominaisuuksia akuutille haimatulehdukselle (esim. nykyinen sappikivitauti, alkoholismi)
• Anamneesissa laaja, disseminoitunut, molemminpuolinen tai asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti ja keuhkofibroosi. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aktiivinen tulehduksellinen maha-suolikanavan sairaus tai aiempi mahalaukun resektio tai lantionauha.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Potilaat, joilla on ollut elinsiirto, mukaan lukien suuriannoksinen kemoterapia ja autologinen kantasolujen pelastus
• Tämänhetkinen käyttö tai odotettu tarve ruoalle tai lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä lorlatinibi-annosta (eli vahvat CYP3A4-estäjät: greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevilla appelsiinit, pomelot], ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, verpataaniA, CYP3:n estäjä, nefatsodoni, mikonatsoli, mikonatsoli, mikonatsoli, lopinaviiri , delavirdiini, flukonatsoli, darunaviiri, diltiatseemi, aprepitantti, imatinibi, tofisopaami, siprofloksasiini, simetidiini)
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen 12 päivän sisällä ennen ensimmäistä lorlatinibiannosta (eli fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma).
• Sellaisten lääkkeiden, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, kuten astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, takrolimuusi, syklosporiini, sirolimuusi (alfentaniili ja fentanyyli, mukaan lukien depotlaastari) tai torajyväalkaloidien (ergotamiini, dihydroergotamiini) samanaikainen käyttö ei ole sallittua. tai varovaisuus on perusteltua.
• Sellaisten lääkkeiden, jotka ovat CYP2C9-substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, kuten varfariinin, fenytoiinin tai herkän substraatin, kuten selekoksibin, samanaikainen käyttö ei ole sallittua tai varovaisuus on aiheellista.
• Herkkien CYP2B6-substraattien, kuten bupropionin, efavirentsin, samanaikainen käyttö ei ole sallittua tai varovaisuus on aiheellista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin lorlatinibi.

Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan se tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.