Eine Studie zu Lorlatinib bei fortgeschrittenem ALK- und ROS1-umgelagertem Lungenkrebs mit ZNS-Metastasen ohne messbare extrakranielle Läsionen

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten NSCLC (Stadium IV, American Joint Committee on Cancer v7.0), das eine ALK-Umlagerung aufweist, wie durch den von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen FISH-Test unter Verwendung von Vysis® ALK Break apart-Fluoreszenz bestimmt In-situ-Hybridisierungs(FISH)-Sondenkit (definiert als 15 % oder mehr positive Tumorzellen) oder der Ventana®-Immunhistochemie(IHC)-Test oder eine ROS1-Umlagerung, wie durch FISH oder Reverse-Transkriptase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestimmt, oder Next Generation Sequencing (NGS) über einen lokalen diagnostischen Test (LDT).
• ALK-positive NSCLC-Patienten müssen entweder im fortgeschrittenen Stadium behandlungsnaiv sein oder eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 1 früheren ALK-Hemmer gehabt haben. ROS1-positive NSCLC-Patienten müssen entweder im fortgeschrittenen Stadium behandlungsnaiv sein oder eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 1 früheren ROS1-Inhibitor gehabt haben.

• Vorhandensein einer radiologisch vermuteten leptomeningealen Erkrankung (LM) oder karzinomatösen Meningitis (CM) UND/ODER Vorhandensein mindestens einer ZNS-Läsion, für die die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Bei Patienten ohne leptomeningeale Erkrankung: Vorhandensein mindestens einer parenchymalen ZNS-Läsion mit einer Größe von mindestens 5 mm. Hinweis: Beurteilungen intrakranieller Erkrankungen können nur mit kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden. Bei Hirnmetastasen zwischen 5 und 10 mm Größe sind MRT-Schichten von 1 mm erforderlich.
  • Die Läsion(en) muss/müssen neu diagnostiziert werden oder als Progression nach lokaler Therapie, einschließlich Operation und/oder Strahlentherapie, vorhanden sein. Bei Patienten, die eine lokale Therapie erhalten haben, sind eine Progression vorbestehender Läsionen gemäß RECIST v1.1 (>20 % Zunahme des längsten Durchmessers beim Ausgangsscan) oder neue Läsionen erforderlich.
  • Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
  • Bei Patienten mit bildgebendem Verdacht auf LM oder CM ist eine Probenahme der Rückenmarksflüssigkeit zur Bestätigung nicht erforderlich. Für Patienten, die sich einer Spinalflüssigkeitsprobenahme unterziehen, sind diejenigen mit negativer Spinalflüssigkeit (CSF) zur Teilnahme berechtigt.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen nach Meinung des Prüfarztes

• Angemessene hämatologische Funktion, einschließlich:

  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

• Ausreichende Nierenfunktion, einschließlich:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5x der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), berechnet unter Verwendung der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) von mindestens 45 ml/min/1,73 m2

• Angemessene Pankreasfunktion, einschließlich:

  • Serumlipase ≤ 1,5x ULN

• Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5x ULN
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN ohne bekannten metastasierenden Befall der Leber oder AST und ALT ≤ 5,0 x ULN bei metastasierendem Leberbefall.
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN ohne bekannte Knochenmetastasen oder ≤ 5,0 x ULN bei Knochenmetastasen.

• Nach Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen ALK- oder ROS-Hemmer-Therapie:

  • Zwischen der letzten Dosis der ALK- oder ROS-Hemmer-Therapie und der ersten Dosis des Studienmedikaments ist eine Mindest-Washout-Periode von mindestens 5 Halbwertszeiten erforderlich. Im Falle eines Krankheitsschubs kann nach Rücksprache mit dem Sponsor eine kürzere Washout-Periode in Betracht gezogen werden.
  • Die Patienten müssen sich von den Behandlungstoxizitäten auf ≤ Grad 1 oder auf das Niveau vor der Behandlung erholt haben, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen (AEs), die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Die Patienten können entweder Chemotherapie-naiv sein oder mindestens eine platinbasierte Chemotherapie gegen lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben. Akute Wirkungen der Therapie müssen auf den Ausgangsschweregrad oder den CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Erholung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Studienbehandlung beim Baseline-Besuch ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

  • Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit a Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessare. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
  • Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz oder Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden
  • Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.
  • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung von Lorlatinib (PF-06463922)
• Vorhandensein einer messbaren extrakraniellen Erkrankung nach RECIST v1.1
• Eine Kompression des Rückenmarks ist ausgeschlossen, es sei denn, der Patient weist eine gute Schmerzkontrolle auf, die durch die Therapie erreicht wurde, und es gibt eine Stabilisierung oder Wiederherstellung der neurologischen Funktion für zwei Wochen vor Studienbeginn.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Portinsertion, Platzierung eines Pleurexkatheters) sind nicht ausgeschlossen, es sollte jedoch ausreichend Zeit für die Wundheilung vergangen sein.
• Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt. Palliative Bestrahlung (≤ 10 Fraktionen) muss mindestens 48 Stunden vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
• Systemische Krebstherapie, die innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten nach Studieneintritt abgeschlossen wurde.
• Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Aktuell oder in den vorangegangenen 3 Monaten: Myokardinfarkt, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsades de Pointes, unkontrollierte Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und Kammerflimmern), rechter Schenkelblock und linker anteriorer faszikulärer Hemiblock (bifaszikulärer Block) , instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF New York Heart Association-Klassifikation III oder IV), zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie, die medizinisch nicht angemessen mit Antikoagulanzien behandelt wird, andauernde Herzrhythmusstörungen des CTCAE-Grades ≥ 2, symptomatisches Vorhofflimmern jeden Grades, korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 481 ms beim Screening
• Patienten mit prädisponierenden Merkmalen für eine akute Pankreatitis nach Einschätzung des Prüfarztes (z. B. aktuelles Gallensteinleiden, Alkoholismus)
• Vorgeschichte einer ausgedehnten, disseminierten, bilateralen oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose Grad 3 oder 4 oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung oder frühere Magenresektion oder Lapband.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte, einschließlich Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzellenrettung
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Lebensmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Lorlatinib-Dosis (d. h. starke CYP3A4-Hemmer: Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte [z Orangen, Pampelmusen], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan; , Delavirdin, Fluconazol, Darunavir, Diltiazem, Aprepitant, Imatinib, Tofisopam, Ciprofloxacin, Cimetidin)
• Derzeitige Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Lorlatinib-Dosis (d. h. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut).
• Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind, wie Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, (Alfentanil und Fentanyl, einschließlich transdermales Pflaster) oder Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin) ist nicht erlaubt oder Vorsicht ist geboten.
• Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2C9-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, wie Warfarin, Phenytoin oder ein empfindliches Substrat wie Celecoxib, ist nicht erlaubt oder es ist Vorsicht geboten.
• Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die empfindliche CYP2B6-Substrate sind, wie Bupropion, Efavirenz, ist nicht erlaubt oder es ist Vorsicht geboten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lorlatinib zurückzuführen sind.

Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.