Uno studio su Lorlatinib nel carcinoma polmonare riarrangiato ALK e ROS1 avanzato con metastasi del sistema nervoso centrale in assenza di lesioni extracraniche misurabili

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC metastatico (Stage IV, American Joint Committee on Cancer v7.0) che porta un riarrangiamento ALK, come determinato dal test FISH approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), utilizzando la fluorescenza Vysis® ALK Break apart kit di sonde di ibridazione in situ (FISH) (definito come 15% o più di cellule tumorali positive), o il test di immunoistochimica Ventana® (IHC), o un riarrangiamento di ROS1 determinato mediante FISH o reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) o Next Generation Sequencing (NGS) tramite un test diagnostico locale (LDT).
• I pazienti con NSCLC positivi per ALK devono essere naive al trattamento nella fase avanzata o avere avuto progressione della malattia o intolleranza ad almeno 1 precedente inibitore di ALK. I pazienti con NSCLC positivo per ROS1 devono essere naive al trattamento nella fase avanzata o avere avuto progressione della malattia o intolleranza ad almeno 1 precedente inibitore di ROS1.

• Presenza di malattia leptomeningea (LM) radiograficamente sospettata o meningite carcinomatosa (CM) E/O presenza di almeno una lesione del SNC per la quale sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Per i pazienti senza malattia leptomeningea: presenza di almeno una lesione parenchimale del SNC di almeno 5 mm di dimensione. Nota: le valutazioni della malattia intracranica possono essere eseguite solo utilizzando la risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto. Le fette di scansione MRI di 1 mm sono necessarie per le metastasi cerebrali di dimensioni comprese tra 5 e 10 mm.
  • Le lesioni devono essere di nuova diagnosi o essere presenti in progressione dopo la terapia locale, inclusa la chirurgia e/o la radioterapia. Per i pazienti che hanno ricevuto una terapia locale, è richiesta la progressione delle lesioni preesistenti basata su RECIST v1.1 (aumento >20% del diametro più lungo alla scansione basale) o nuove lesioni.
  • I partecipanti che stanno ricevendo corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Per i pazienti con sospetta LM o CM sulla base dell'imaging, non è richiesto il campionamento del liquido spinale per la conferma. Per i pazienti sottoposti a prelievo di liquido spinale, quelli con liquido spinale negativo (CSF) possono entrare.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Aspettativa di vita di ≥ 12 settimane, secondo l'opinione dello sperimentatore

• Adeguata funzione ematologica, tra cui:

  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL

• Adeguata funzionalità renale, tra cui:

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) di almeno 45 mL/min/1,73 m2

• Adeguata funzione pancreatica, tra cui:

  • Lipasi sierica ≤ 1,5x ULN

• Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0x ULN in assenza di coinvolgimento metastatico noto del fegato o AST e ALT ≤ 5,0x ULN in caso di coinvolgimento metastatico del fegato.
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5x ULN in assenza di metastasi ossee note o ≤ 5,0x ULN in caso di metastasi ossee.

• Dopo progressione o intolleranza alla precedente terapia con inibitori ALK o ROS:

  • È richiesto un periodo minimo di washout di almeno 5 emivite tra l'ultima dose della terapia con inibitori ALK o ROS e la prima dose del trattamento in studio. Un periodo di washout più breve può essere preso in considerazione in caso di riacutizzazione della malattia, previa discussione con lo sponsor.
  • I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità del trattamento a ≤ Grado 1 o ai loro livelli pretrattamento ad eccezione degli eventi avversi (AE) che a giudizio dello sperimentatore non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• I pazienti possono essere naive alla chemioterapia o aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica. Gli effetti acuti della terapia devono essersi risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• Recupero dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo alla visita basale prima di iniziare il trattamento in studio.

  • Per le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): accordo a rimanere astinenti o usare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.
  • Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accordo ad astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
  • Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.
  • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di lorlatinib (PF-06463922)
• Presenza di malattia extracranica misurabile mediante RECIST v1.1
• La compressione del midollo spinale è esclusa a meno che il paziente non dimostri un buon controllo del dolore ottenuto attraverso la terapia e vi sia stabilizzazione o recupero della funzione neurologica per due settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. Non sono escluse procedure chirurgiche minori (ad es. inserimento del port, posizionamento del catetere pleurex), ma deve essere trascorso tempo sufficiente per la guarigione della ferita.
• Radioterapia (eccetto i palliativi per alleviare il dolore osseo) entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. Le radiazioni palliative (≤ 10 frazioni) devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Terapia antitumorale sistemica completata entro un minimo di 5 emivite dall'ingresso nello studio.
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Uno qualsiasi dei seguenti attualmente o nei 3 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsioni di punta, aritmie non controllate (incluse tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), blocco di branca destra ed emiblocco fascicolare anteriore sinistro (blocco bifascicolare) , angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF New York Heart Association Classificazione III o IV), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica non adeguatamente gestita dal punto di vista medico con anticoagulanti, aritmie cardiache in corso di grado CTCAE ≥ 2, fibrillazione atriale sintomatica di qualsiasi grado, intervallo QT corretto (QTc) ≥ 481 msec allo screening
• Pazienti con caratteristiche predisponenti per pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. malattia da calcoli biliari in atto, alcolismo)
• Anamnesi di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. I pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva o precedente resezione gastrica o bendaggio addominale.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con una storia di trapianto d'organo inclusa chemioterapia ad alte dosi con salvataggio di cellule staminali autologhe
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci che sono noti inibitori forti o moderati del CYP3A4, compresa la loro somministrazione entro 10 giorni prima della prima dose di lorlatinib (cioè forti inibitori del CYP3A4: succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo [p. arance, pomeli], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir , delavirdina, fluconazolo, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina)
• Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 12 giorni prima della prima dose di lorlatinib (ad es. fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni).
• Non è consentito l'uso concomitante di farmaci che sono substrati del CYP3A4 con indici terapeutici ristretti come astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus (alfentanil e fentanil, incluso il cerotto transdermico) o alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina). o cautela è giustificata.
• L'uso concomitante di farmaci che sono substrati del CYP2C9 con indici terapeutici ristretti, come warfarin, fenitoina o un substrato sensibile come celecoxib non è consentito o è richiesta cautela.
• L'uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili del CYP2B6, come bupropione, efavirenz non è consentito o è richiesta cautela.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lorlatinib.

Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.