Studie lorlatinibu u pokročilého ALK a ROS1 přeuspořádaného karcinomu plic s metastázami CNS při absenci měřitelných extrakraniálních lézí

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického NSCLC (Stage IV, American Joint Committee on Cancer v7.0), která nese ALK přeuspořádání, jak bylo stanoveno FISH testem schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pomocí Vysis® ALK Break separ fluorescence in situ hybridizační (FISH) Probe Kit (definovaný jako 15 % nebo více pozitivních nádorových buněk), nebo imunohistochemický (IHC) test Ventana® nebo přeuspořádání ROS1, jak je stanoveno pomocí FISH nebo reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) nebo Sekvenování nové generace (NGS) prostřednictvím lokálního diagnostického testu (LDT).
• Pacienti s ALK pozitivním NSCLC musí být buď v pokročilém nastavení naivní, nebo u nich došlo k progresi onemocnění nebo nesnášenlivosti alespoň 1 předchozího inhibitoru ALK. Pacienti s ROS1 pozitivním NSCLC musí být buď v pokročilém nastavení naivní, nebo u nich došlo k progresi onemocnění nebo nesnášenlivosti alespoň 1 předchozího inhibitoru ROS1.

• Přítomnost radiograficky suspektního leptomeningeálního onemocnění (LM) nebo karcinomatózní meningitidy (CM) A/NEBO přítomnost alespoň jedné léze CNS, pro kterou jsou splněna následující kritéria:

  • U pacientů bez leptomeningeálního onemocnění: přítomnost alespoň jedné parenchymální léze CNS o velikosti alespoň 5 mm. Poznámka: Hodnocení intrakraniálního onemocnění lze provádět pouze pomocí zobrazování magnetickou rezonancí s kontrastem (MRI). Pro mozkové metastázy o velikosti mezi 5 a 10 mm jsou nezbytné řezy MRI skenování o velikosti 1 mm.
  • Léze musí být nově diagnostikována nebo musí být přítomna jako progrese po lokální terapii, včetně chirurgického zákroku a/nebo radiační terapie. U pacientů, kteří podstoupili lokální léčbu, je nutná progrese již existujících lézí na základě RECIST v1.1 (>20% nárůst nejdelšího průměru na základním skenování) nebo nových lézí.
  • Účastníci, kteří dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  • U pacientů s podezřením na LM nebo CM na základě zobrazení není odběr míšního moku pro potvrzení vyžadován. U pacientů, kteří podstoupí odběr vzorků míšního moku, mohou vstoupit ti s negativním míšním mokem (CSF).
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů, podle názoru zkoušejícího

• Přiměřená hematologická funkce, včetně:

  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

• Přiměřená funkce ledvin, včetně:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítaná pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) alespoň 45 ml/min/1,73 m2

• Přiměřená funkce slinivky, včetně:

  • Sérová lipáza ≤ 1,5x ULN

• Přiměřená funkce jater, včetně:

  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5x ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0x ULN v nepřítomnosti známého metastatického postižení jater nebo AST a ALT ≤ 5,0x ULN v případě metastatického postižení jater.
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5x ULN v nepřítomnosti známých kostních metastáz nebo ≤ 5,0x ULN v případě kostních metastáz.

• Po progresi nebo intoleranci předchozí léčby inhibitory ALK nebo ROS:

  • Mezi poslední dávkou léčby inhibitory ALK nebo ROS a první dávkou studijní léčby je vyžadována minimální doba vymytí v délce alespoň 5 poločasů. V případě vzplanutí onemocnění lze po projednání se sponzorem zvážit kratší dobu vymývání.
  • Pacienti se musí zotavit z toxicity léčby na ≤ stupeň 1 nebo na úroveň před léčbou, s výjimkou nežádoucích příhod (AE), které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Pacienti mohou buď neléčit chemoterapii, nebo dostávat alespoň jednu řadu chemoterapie na bázi platiny pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Akutní účinky terapie musí vymizet na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Zotavení z účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby

• U všech žen ve fertilním věku musí být při vstupní návštěvě před zahájením studijní léčby získán negativní těhotenský test.

  • U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody míra selhání < 1 % za rok, během období léčby a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, zavedená hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.
  • Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom) během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a souhlas zdržet se darování spermatu během stejného období
  • Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo používáním kondomu po dobu těhotenství.
  • Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití lorlatinibu (PF-06463922)
• Přítomnost měřitelného extrakraniálního onemocnění podle RECIST v1.1
• Komprese míchy je vyloučena, pokud pacient neprokáže dobrou kontrolu bolesti dosaženou terapií a nedojde ke stabilizaci nebo obnovení neurologické funkce po dobu dvou týdnů před vstupem do studie.
• Velká operace do 4 týdnů od vstupu do studie. Drobné chirurgické zákroky (např. zavedení portu, zavedení pleurexového katétru) nejsou vyloučeny, ale k zahojení rány by měla uplynout dostatečná doba.
• Radiační terapie (kromě paliativní ke zmírnění bolesti kostí) do 7 dnů od vstupu do studie. Paliativní záření (≤ 10 frakcí) musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli musí být dokončeno alespoň 7 dní před vstupem do studie. Ozáření celého mozku musí být dokončeno alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
• Systémová protinádorová léčba dokončena během minimálně 5 poločasů od vstupu do studie.
• Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Jakýkoli z následujících v současnosti nebo v předchozích 3 měsících: infarkt myokardu, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes, nekontrolované arytmie (včetně setrvalé komorové tachyarytmie a ventrikulární fibrilace), blokáda pravého raménka raménka a levý přední fascikulární hemiblok (bifascikulární blok) , nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF New York Heart Association Classification III nebo IV), cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie nedostatečně léčebně léčena antikoagulancii, pokračující srdeční dysrytmie stupně CTCAE ≥ 2, symptomatická fibrilace síní jakéhokoli stupně, korigovaný interval QT (QTc) ≥ 481 ms při screeningu
• Pacienti s predispozičními charakteristikami pro akutní pankreatitidu podle posouzení zkoušejícího (např. současné onemocnění žlučových kamenů, alkoholismus)
• Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění nebo předchozí resekce žaludku nebo lap band.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti s anamnézou transplantace orgánů včetně vysokodávkové chemoterapie s autologní záchranou kmenových buněk
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4, včetně jejich podávání během 10 dnů před první dávkou lorlatinibu (tj. silné inhibitory CYP3A4: grapefruitový džus nebo citrusové plody příbuzné grapefruitu/grepu [např. Sevilla pomeranče, pomela], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, sivarapyrát, inhibitor CYP3A2, trolefaneryApy4 delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin)
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známé silnými induktory CYP3A4, včetně jejich podávání během 12 dnů před první dávkou lorlatinibu (tj. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, třezalka tečkovaná).
• Současné užívání léků, které jsou substráty CYP3A4 s úzkými terapeutickými indexy, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, takrolimus, cyklosporin, sirolimus, (alfentanil a fentanyl, včetně transdermálních náplastí) nebo námelové alkaloidy (ergotamin), není povolen dihydroergotamin nebo je na místě opatrnost.
• Současné užívání léků, které jsou substráty CYP2C9 s úzkými terapeutickými indexy, jako je warfarin, fenytoin nebo citlivý substrát, jako je celekoxib, není povoleno nebo je na místě opatrnost.
• Současné užívání léků, které jsou citlivými substráty CYP2B6, jako je bupropion, efavirenz, není povoleno nebo je na místě opatrnost.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lorlatinib.

Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.