Un estudio de lorlatinib en cáncer de pulmón avanzado con reordenamiento de ALK y ROS1 con metástasis en el SNC en ausencia de lesiones extracraneales medibles

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC metastásico (etapa IV, Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer v7.0) que presenta un reordenamiento de ALK, según lo determinado por la prueba FISH aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), utilizando Vysis® ALK Separación de fluorescencia kit de sonda de hibridación in situ (FISH) (definido como 15 % o más de células tumorales positivas), o la prueba de inmunohistoquímica (IHC) de Ventana®, o un reordenamiento de ROS1 determinado por FISH o reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o Secuenciación de próxima generación (NGS) a través de una prueba de diagnóstico local (LDT).
• Los pacientes con NSCLC ALK positivo deben ser vírgenes al tratamiento en el entorno avanzado o haber tenido progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos 1 inhibidor de ALK previo. Los pacientes con NSCLC ROS1 positivo deben ser vírgenes al tratamiento en el entorno avanzado o haber tenido progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos 1 inhibidor de ROS1 anterior.

• Presencia de enfermedad leptomeníngea (ML) o meningitis carcinomatosa (CM) sospechada radiográficamente Y/O presencia de al menos una lesión del SNC para la cual se cumplen los siguientes criterios:

  • Para pacientes sin enfermedad leptomeníngea: presencia de al menos una lesión parenquimatosa del SNC de al menos 5 mm de tamaño. Nota: Las evaluaciones de enfermedades intracraneales solo se pueden realizar mediante resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste. Se necesitan cortes de resonancia magnética de 1 mm para metástasis cerebrales de entre 5 y 10 mm de tamaño.
  • La(s) lesión(es) debe(n) ser recién diagnosticada(s) o estar presente(s) como progresión después de la terapia local, incluyendo cirugía y/o radioterapia. Para los pacientes que han recibido terapia local, se requiere la progresión de las lesiones preexistentes según RECIST v1.1 (>20 % de aumento en el diámetro más largo en la exploración inicial) o nuevas lesiones.
  • Los participantes que reciben corticosteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Para pacientes con sospecha de LM o CM basada en imágenes, no se requiere muestreo de líquido cefalorraquídeo para confirmación. Para los pacientes que se someten a una muestra de líquido cefalorraquídeo, aquellos con líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo son elegibles para ingresar.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Esperanza de vida de ≥ 12 semanas, en opinión del investigador

• Función hematológica adecuada, que incluye:

  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Función renal adecuada, que incluye:

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (ULN) o una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) calculada utilizando la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) de al menos 45 ml/min/1,73 m2

• Función pancreática adecuada, que incluye:

  • Lipasa sérica ≤ 1,5x LSN

• Función hepática adecuada, que incluye:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0x ULN en ausencia de compromiso metastásico hepático conocido o AST y ALT ≤ 5,0x ULN si hay compromiso metastásico hepático.
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5x ULN en ausencia de metástasis óseas conocidas o ≤ 5,0x ULN en el caso de metástasis óseas.

• Después de la progresión o intolerancia a la terapia previa con inhibidores de ALK o ROS:

  • Se requiere un período de lavado mínimo de al menos 5 vidas medias entre la última dosis de la terapia con inhibidores de ALK o ROS y la primera dosis del tratamiento del estudio. Se puede considerar un período de lavado más corto en caso de un brote de la enfermedad, después de discutirlo con el Patrocinador.
  • Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades del tratamiento a ≤ Grado 1 o a sus niveles previos al tratamiento, excepto por eventos adversos (EA) que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el paciente.
• Los pacientes pueden no haber recibido quimioterapia o haber recibido al menos una línea de quimioterapia basada en platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los efectos agudos de la terapia deben haberse resuelto a la gravedad inicial o al grado CTCAE ≤1, excepto los AA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el paciente.
• Recuperación de los efectos de cualquier cirugía mayor o lesión traumática importante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

• Para todas las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo negativa en la visita inicial antes de comenzar el tratamiento del estudio.

  • Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de < 1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
  • Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente o usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón) durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante este mismo período
  • Los hombres con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo.
  • La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de lorlatinib (PF-06463922)
• Presencia de enfermedad extracraneal medible por RECIST v1.1
• Se excluye la compresión de la médula espinal a menos que el paciente demuestre un buen control del dolor logrado a través de la terapia y haya estabilización o recuperación de la función neurológica durante dos semanas antes del ingreso al estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio. No se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., inserción de un puerto, colocación de un catéter pleurex), pero debe haber pasado suficiente tiempo para que la herida cicatrice.
• Radioterapia (excepto como paliativo para aliviar el dolor óseo) dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. La radiación paliativa (≤ 10 fracciones) debe haberse completado al menos 48 horas antes del ingreso al estudio. La irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño debe haberse completado al menos 7 días antes del ingreso al estudio. La radiación de todo el cerebro debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Terapia sistémica contra el cáncer completada dentro de un mínimo de 5 vidas medias desde el ingreso al estudio.
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Cualquiera de los siguientes actualmente o en los últimos 3 meses: infarto de miocardio, síndrome de QT prolongado congénito, Torsades de Pointes, arritmias no controladas (incluidas taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), bloqueo de rama derecha del haz de His y hemibloqueo fascicular anterior izquierdo (bloqueo bifascicular) , angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF Clasificación III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática sin tratamiento médico adecuado con anticoagulantes, arritmias cardíacas continuas de grado CTCAE ≥ 2, fibrilación auricular sintomática de cualquier grado, intervalo QT (QTc) corregido ≥ 481 ms en la selección
• Pacientes con características predisponentes para pancreatitis aguda según el criterio del investigador (por ejemplo, enfermedad de cálculos biliares actual, alcoholismo)
• Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de Grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial que incluye neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. No se excluyen los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Enfermedad inflamatoria gastrointestinal activa o resección gástrica previa o banda gástrica.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos, incluida la quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre autólogas
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes o moderados conocidos de CYP3A4, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib (es decir, inhibidores potentes de CYP3A4: jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja [p. ej., Sevilla naranjas, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán; inhibidores moderados de CYP3A4: eritromicina, verapamilo, atazanavir , delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacino, cimetidina)
• Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4, incluida su administración dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib (es decir, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan).
• No está permitido el uso concomitante de medicamentos que son sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus (alfentanilo y fentanilo, incluido el parche transdérmico) o alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina). o se justifica la precaución.
• No se permite el uso simultáneo de fármacos que son sustratos de CYP2C9 con índices terapéuticos estrechos, como warfarina, fenitoína o un sustrato sensible como celecoxib o se justifica con precaución.
• No se permite el uso concomitante de medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2B6, como bupropión, efavirenz o se recomienda precaución.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de lorlatinib.

Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.