En undersøgelse af Lorlatinib i avanceret ALK og ROS1 omarrangeret lungekræft med CNS-metastase i fravær af målbare ekstrakranielle læsioner

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk NSCLC (stadium IV, American Joint Committee on Cancer v7.0), der bærer en ALK-omlejring, som bestemt af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte FISH-test, ved hjælp af Vysis® ALK Break apart fluorescens in situ hybridisering (FISH) Probe Kit (defineret som 15 % eller flere positive tumorceller), eller Ventana® immunhistokemi (IHC) testen, eller en ROS1 omlejring som bestemt ved FISH eller revers transkription polymerase kædereaktion (RT-PCR) eller Next Generation Sequencing (NGS) via en lokal diagnostisk test (LDT).
• ALK-positive NSCLC-patienter skal enten være behandlingsnaive i den fremskredne situation eller have haft sygdomsprogression på eller intolerance over for mindst 1 tidligere ALK-hæmmer. ROS1-positive NSCLC-patienter skal enten være behandlingsnaive i den fremskredne setting eller have haft sygdomsprogression på eller intolerance over for mindst 1 tidligere ROS1-hæmmer.

• Tilstedeværelse af radiografisk mistænkt leptomeningeal sygdom (LM) eller carcinomatøs meningitis (CM) OG/ELLER tilstedeværelse af mindst én CNS-læsion, for hvilken følgende kriterier er opfyldt:

  • For patienter uden leptomeningeal sygdom: tilstedeværelse af mindst én parenkymal CNS-læsion, der er mindst 5 mm i størrelse. Bemærk: Intrakraniel sygdomsvurdering kan kun udføres ved hjælp af kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). MR-scanningsskiver på 1 mm er nødvendige for hjernemetastaser mellem 5 og 10 mm store.
  • Læsion(erne) skal være nydiagnosticeret eller være til stede som progression efter lokal terapi, herunder kirurgi og/eller strålebehandling. For patienter, der har modtaget lokal terapi, kræves progression af allerede eksisterende læsioner baseret på RECIST v1.1 (>20 % stigning i længste diameter på baseline-scanning) eller nye læsioner.
  • Deltagere, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • For patienter med mistanke om LM eller CM baseret på billeddiagnostik er spinalvæskeprøver til bekræftelse ikke påkrævet. For patienter, der gennemgår spinalvæskeprøver, er dem med negativ spinalvæske (CSF) berettiget til at deltage.
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Forventet levetid på ≥ 12 uger, efter investigators vurdering

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder:

  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

• Tilstrækkelig nyrefunktion, herunder:

  • Serumkreatinin ≤1,5x den øvre grænse for normal (ULN) eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligningen på mindst 45 ml/min/1,73 m2

• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion, herunder:

  • Serumlipase ≤ 1,5x ULN

• Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

  • Total serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0x ULN i fravær af kendt metastatisk involvering af leveren eller ASAT og ALT ≤ 5,0x ULN, hvis der er metastatisk leverpåvirkning.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5x ULN i fravær af kendte knoglemetastaser eller ≤ 5,0x ULN i tilfælde af knoglemetastaser.

• Efter progression på eller intolerance over for tidligere ALK- eller ROS-hæmmerbehandling:

  • En minimum udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider mellem den sidste dosis af ALK- eller ROS-hæmmerbehandling og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen er påkrævet. En kortere udvaskningsperiode kan overvejes i tilfælde af sygdomsopblussen, efter drøftelse med sponsoren.
  • Patienter skal være kommet sig fra behandlingstoksicitet til ≤ grad 1 eller til deres førbehandlingsniveauer, bortset fra bivirkninger (AE'er), som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Patienter kan enten være kemoterapi-naive eller have modtaget mindst én linje platinbaseret kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Akutte virkninger af behandlingen skal være forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1, bortset fra bivirkninger, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Restitution fra virkningerne af enhver større operation eller betydelig traumatisk skade mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• For alle kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ graviditetstest ved baseline-besøget, før studiebehandlingen påbegyndes.

  • For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at forblive afholdende eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.
  • For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge en barrierepræventionsmetode (f.eks. kondom) i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og aftale om at afstå fra at donere sæd i samme periode
  • Mænd med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten.
  • Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af lorlatinib (PF-06463922)
• Tilstedeværelse af målbar ekstrakraniel sygdom ved RECIST v1.1
• Rygmarvskompression er udelukket, medmindre patienten demonstrerer god smertekontrol opnået gennem terapi, og der er stabilisering eller genopretning af neurologisk funktion i to uger før studiestart.
• Større operation inden for 4 uger efter studiestart. Mindre kirurgiske indgreb (f.eks. portindføring, pleurex-kateterplacering) er ikke udelukket, men der burde være gået tilstrækkelig tid til sårheling.
• Strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 7 dage efter studiestart. Palliativ stråling (≤ 10 fraktioner) skal være gennemført mindst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller lille felthjernebestråling skal være afsluttet mindst 7 dage før studiestart. Helhjernestråling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiestart.
• Systemisk anti-cancer-terapi afsluttet inden for mindst 5 halveringstider efter studiestart.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
• Enhver af følgende aktuelt eller inden for de foregående 3 måneder: myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, Torsades de Pointes, ukontrollerede arytmier (inklusive vedvarende ventrikulær takyarytmi og ventrikulær fibrillation), højre grenblok og venstre anterior fascikulær hemiblok (bifascikulær blok) , ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF New York Heart Association Classification III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli, der ikke behandles tilstrækkeligt medicinsk med antikoagulantia, igangværende hjertedysrhythmia af CTCAE-grader ≥ 2, symptomatisk atrieflimren af ​​enhver grad, korrigeret QT (QTc) interval ≥ 481 msek ved screening
• Patienter med prædisponerende egenskaber for akut pancreatitis i henhold til investigators vurdering (f.eks. nuværende galdestenssygdom, alkoholisme)
• Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom eller tidligere gastrisk resektion eller lapbånd.
• Gravide eller ammende kvinder
• Patienter med en anamnese med organtransplantation inklusive højdosis kemoterapi med autolog stamcelleredning
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage før den første lorlatinib-dosis (dvs. stærke CYP3A4-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla) appelsiner, pomeloer], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, troleandomycin, 4-mode, CY- og 4-bindemiddel, CYP-3 , delavirdin, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin)
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4-inducere, inklusive deres administration inden for 12 dage før den første lorlatinib-dosis (dvs. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon).
• Samtidig brug af lægemidler, der er CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske indekser såsom astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, tacrolimus, cyclosporin, sirolimus, (alfentanil og fentanyl, inklusive depotplaster) eller ergotamin-alkaloider, er ikke tilladte eller forsigtighed er berettiget.
• Samtidig brug af lægemidler, der er CYP2C9-substrater med snævre terapeutiske indekser, såsom warfarin, phenytoin eller et følsomt substrat, såsom celecoxib, er ikke tilladt, eller forsigtighed er berettiget.
• Samtidig brug af lægemidler, der er følsomme CYP2B6-substrater, såsom bupropion, efavirenz, er ikke tilladt, eller forsigtighed er berettiget.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lorlatinib.

Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, inklusive nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.