Badanie lorlatynibu w zaawansowanym raku płuca z rearanżacją ALK i ROS1 z przerzutami do OUN przy braku mierzalnych zmian pozaczaszkowych

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC z przerzutami (stadium IV, American Joint Committee on Cancer v7.0), które jest nosicielem rearanżacji ALK, zgodnie z testem FISH zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA), przy użyciu fluorescencji Vysis® ALK Break apart zestawu sondy do hybrydyzacji in situ (FISH) (zdefiniowanej jako 15% lub więcej dodatnich komórek nowotworowych) lub testu immunohistochemicznego (IHC) Ventana® lub rearanżacji ROS1 określonej metodą FISH lub reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) lub Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) za pomocą lokalnego testu diagnostycznego (LDT).
• Pacjenci z ALK-dodatnim NSCLC muszą być wcześniej nieleczeni w zaawansowanym stadium lub mieć progresję choroby lub nietolerancję co najmniej 1 wcześniejszego inhibitora ALK. Pacjenci z ROS1-dodatnim NSCLC muszą być wcześniej nieleczeni w zaawansowanym stadium lub mieć progresję choroby lub nietolerancję co najmniej 1 wcześniejszego inhibitora ROS1.

• Obecność radiologicznie podejrzanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych (LM) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych (CM) ORAZ/LUB obecność co najmniej jednej zmiany w OUN, dla której spełnione są następujące kryteria:

  • Dla pacjentów bez choroby opon mózgowo-rdzeniowych: obecność co najmniej jednej zmiany miąższowej OUN o wielkości co najmniej 5 mm. Uwaga: Ocenę choroby wewnątrzczaszkowej można przeprowadzić wyłącznie za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym. W przypadku przerzutów do mózgu o wielkości od 5 do 10 mm konieczne są skrawki skanu MRI o grubości 1 mm.
  • Zmiana(y) musi być nowo zdiagnozowana lub być obecna jako progresja po terapii miejscowej, w tym zabiegu chirurgicznym i/lub radioterapii. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali terapię miejscową, wymagana jest progresja wcześniej istniejących zmian na podstawie RECIST v1.1 (>20% wzrost najdłuższej średnicy na podstawowym skanie) lub nowe zmiany.
  • Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
  • W przypadku pacjentów z podejrzeniem LM lub CM na podstawie badań obrazowych pobieranie próbek płynu rdzeniowego w celu potwierdzenia nie jest wymagane. W przypadku pacjentów, którzy przechodzą pobieranie płynu rdzeniowego, kwalifikują się osoby z ujemnym wynikiem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni, w opinii badacza

• Odpowiednia funkcja hematologiczna, w tym:

  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

• Odpowiednia czynność nerek, w tym:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) wynoszący co najmniej 45 ml/min/1,73 m2

• Odpowiednia czynność trzustki, w tym:

  • Lipaza w surowicy ≤ 1,5x GGN

• Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN przy braku rozpoznanego zajęcia wątroby z przerzutami lub AspAT i AlAT ≤ 5,0 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
  • Fosfataza zasadowa ≤ 2,5x GGN przy braku znanych przerzutów do kości lub ≤ 5,0x GGN w przypadku przerzutów do kości.

• Po progresji lub nietolerancji wcześniejszej terapii inhibitorami ALK lub ROS:

  • Wymagany jest minimalny okres wymywania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania między ostatnią dawką terapii inhibitorem ALK lub ROS a pierwszą dawką badanego leku. Krótszy okres wymywania może być rozważony w przypadku zaostrzenia choroby, po omówieniu ze Sponsorem.
  • Pacjenci muszą ustąpić po toksyczności leczenia do stopnia ≤ 1. lub do poziomu sprzed leczenia, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych (AE), które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Pacjenci mogą być albo nieleczeni wcześniej chemioterapią, albo otrzymali co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na platynie z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Ostre skutki leczenia muszą ustąpić do poziomu wyjściowego lub do stopnia ≤1 wg CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Powrót do zdrowia po jakiejkolwiek poważnej operacji lub poważnym urazie co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

• W przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty początkowej przed rozpoczęciem leczenia badanym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego.

  • Dla kobiet, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń <1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.
  • Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy) w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie
  • Mężczyźni z ciężarną partnerką muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży.
  • Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie lorlatynibu (PF-06463922)
• Obecność mierzalnej choroby pozaczaszkowej wg RECIST v1.1
• Ucisk rdzenia kręgowego jest wykluczony, chyba że pacjent wykaże dobrą kontrolę bólu uzyskaną w wyniku terapii i nastąpi stabilizacja lub przywrócenie funkcji neurologicznych na dwa tygodnie przed włączeniem do badania.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. wprowadzenie portu, założenie cewnika do opłucnej) nie są wykluczone, ale powinien upłynąć wystarczający czas do zagojenia się rany.
• Radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej w celu złagodzenia bólu kości) w ciągu 7 dni od włączenia do badania. Radioterapię paliatywną (≤ 10 frakcji) należy zakończyć co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania. Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu musi zostać zakończone co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Naświetlanie całego mózgu musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania.
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa zakończona w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania.
• Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Którekolwiek z następujących obecnie lub w ciągu ostatnich 3 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, torsades de pointes, niekontrolowane zaburzenia rytmu (w tym utrwalona tachyarytmia komorowa i migotanie komór), blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok lewej pęczki przedniej lewej (blok dwuwiązkowy) , niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja III lub IV wg New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna nieodpowiednio leczona lekami przeciwzakrzepowymi, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia CTCAE ≥ 2, objawowe migotanie przedsionków dowolnego stopnia, skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 481 ms podczas badania przesiewowego
• Pacjenci z cechami predysponującymi do ostrego zapalenia trzustki w ocenie badacza (np. aktualna choroba kamicy żółciowej, alkoholizm)
• Rozległe, rozsiane, obustronne zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3. lub 4. lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc. Nie wyklucza się pacjentów z przebytym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego lub wcześniejsza resekcja żołądka lub opaska biodrowa.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci po przeszczepieniu narządu w wywiadzie, w tym chemioterapii dużymi dawkami z autologicznymi komórkami macierzystymi
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką lorlatynibu (tj. silne inhibitory CYP3A4: sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe pokrewne grejpfrutowi [np. pomarańcze, pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan; Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, azwiramil delawirdyna, flukonazol, darunawir, diltiazem, aprepitant, imatynib, tofisopam, cyprofloksacyna, cymetydyna)
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są silnymi induktorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 12 dni przed pierwszą dawką lorlatynibu (tj. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca).
• Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, takrolimus, cyklosporyna, syrolimus (alfentanyl i fentanyl, w tym system transdermalny) lub alkaloidów sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) jest niedozwolone lub zalecana jest ostrożność.
• Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak warfaryna, fenytoina lub wrażliwych substratów, takich jak celekoksyb, jest niedozwolone lub należy zachować ostrożność.
• Jednoczesne stosowanie leków, które są wrażliwymi substratami CYP2B6, takich jak bupropion, efawirenz, jest niedozwolone lub należy zachować ostrożność.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lorlatynibu.

Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.