Um estudo de lorlatinibe em câncer de pulmão avançado ALK e ROS1 rearranjado com metástase do SNC na ausência de lesões extracranianas mensuráveis

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC metastático (Estágio IV, Comitê Conjunto Americano sobre Câncer v7.0) que carrega um rearranjo ALK, conforme determinado pelo teste FISH aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), usando a fluorescência Vysis® ALK Break apart Kit de sonda de hibridização in situ (FISH) (definido como 15% ou mais de células tumorais positivas), ou o teste de imuno-histoquímica Ventana® (IHC), ou um rearranjo de ROS1 conforme determinado por FISH ou reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) ou Next Generation Sequencing (NGS) através de um teste de diagnóstico local (LDT).
• Pacientes com NSCLC ALK positivo devem ser virgens de tratamento no cenário avançado ou tiveram progressão da doença ou intolerância a pelo menos 1 inibidor de ALK anterior. Os pacientes com NSCLC ROS1 positivo devem ser virgens de tratamento no cenário avançado ou tiveram progressão da doença ou intolerância a pelo menos 1 inibidor de ROS1 anterior.

• Presença de suspeita radiográfica de doença leptomeníngea (LM) ou meningite carcinomatosa (MC) E/OU presença de pelo menos uma lesão do SNC para a qual os seguintes critérios são atendidos:

  • Para pacientes sem doença leptomeníngea: presença de pelo menos uma lesão parenquimatosa do SNC com pelo menos 5 mm de tamanho. Nota: As avaliações de doenças intracranianas só podem ser realizadas usando imagens de ressonância magnética (MRI) com contraste. Cortes de ressonância magnética de 1 mm são necessários para metástases cerebrais entre 5 e 10 mm de tamanho.
  • A(s) lesão(ões) deve(m) ser diagnosticada(s) recentemente ou estar presente(s) como progressão após terapia local, incluindo cirurgia e/ou radioterapia. Para pacientes que receberam terapia local, é necessária a progressão de lesões pré-existentes com base em RECIST v1.1 (aumento de >20% no diâmetro mais longo na varredura inicial) ou novas lesões.
  • Os participantes que estão recebendo corticosteroides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Para pacientes com suspeita de LM ou MC com base em exames de imagem, não é necessária a amostragem de líquido cefalorraquidiano para confirmação. Para pacientes que passam por amostragem de líquido cefalorraquidiano, aqueles com líquido cefalorraquidiano (CSF) negativo são elegíveis para entrar.
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas, na opinião do investigador

• Função hematológica adequada, incluindo:

  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Função renal adequada, incluindo:

  • Creatinina sérica ≤1,5x o limite superior do normal (LSN) ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada usando a equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) de pelo menos 45 mL/min/1,73 m2

• Função pancreática adequada, incluindo:

  • Lipase sérica ≤ 1,5x LSN

• Função hepática adequada, incluindo:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0x LSN na ausência de envolvimento metastático conhecido do fígado ou AST e ALT ≤ 5,0x LSN se houver envolvimento hepático metastático.
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5x LSN na ausência de metástases ósseas conhecidas ou ≤ 5,0x LSN no caso de metástases ósseas.

• Após progressão ou intolerância à terapia prévia com inibidor de ALK ou ROS:

  • É necessário um período mínimo de washout de pelo menos 5 meias-vidas entre a última dose da terapia com inibidor de ALK ou ROS e a primeira dose do tratamento do estudo. Um período de washout mais curto pode ser considerado no caso de agravamento da doença, após discussão com o Patrocinador.
  • Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de tratamento para ≤ Grau 1 ou para seus níveis pré-tratamento, exceto para eventos adversos (EAs) que, na opinião do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Os pacientes podem ser virgens de quimioterapia ou ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina para doença localmente avançada ou metastática. Os efeitos agudos da terapia devem ter resolvido a gravidade da linha de base ou grau CTCAE ≤1, exceto para EAs que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Recuperação dos efeitos de qualquer grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Para todas as mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser obtido na consulta inicial antes de iniciar o tratamento do estudo.

  • Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento em estudo.
  • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
  • Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, camisinha) durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e concordância em abster-se de doar esperma durante este mesmo período
  • Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.
  • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Uso prévio de lorlatinibe (PF-06463922)
• Presença de doença extracraniana mensurável por RECIST v1.1
• A compressão da medula espinhal é excluída, a menos que o paciente demonstre bom controle da dor obtido por meio da terapia e haja estabilização ou recuperação da função neurológica por duas semanas antes da entrada no estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a entrada no estudo. Pequenos procedimentos cirúrgicos (por exemplo, inserção de porta, colocação de cateter pleurex) não são excluídos, mas deve ter passado tempo suficiente para a cicatrização da ferida.
• Radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 7 dias após a entrada no estudo. A radiação paliativa (≤ 10 frações) deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da entrada no estudo. A irradiação cerebral estereotáxica ou de pequeno campo deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo. A radiação cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Terapia anticancerígena sistêmica concluída em um mínimo de 5 meias-vidas de entrada no estudo.
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Qualquer um dos seguintes atualmente ou nos últimos 3 meses: infarto do miocárdio, síndrome do QT longo congênito, Torsades de Pointes, arritmias não controladas (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada e fibrilação ventricular), bloqueio de ramo direito e hemibloqueio fascicular anterior esquerdo (bloqueio bifascicular) , angina instável, enxerto de bypass da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF New York Heart Association Classificação III ou IV), acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou embolia pulmonar sintomática não adequadamente gerida clinicamente com anticoagulantes, arritmias cardíacas em curso de grau CTCAE ≥ 2, fibrilação atrial sintomática de qualquer grau, intervalo QT (QTc) corrigido ≥ 481 ms na triagem
• Pacientes com características predisponentes para pancreatite aguda de acordo com o julgamento do investigador (por exemplo, litíase biliar atual, alcoolismo)
• História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Pacientes com histórico de pneumonite por radiação prévia não são excluídos.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Doença inflamatória gastrointestinal ativa ou ressecção gástrica prévia ou banda abdominal.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Pacientes com histórico de transplante de órgãos, incluindo altas doses de quimioterapia com resgate autólogo de células-tronco
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do CYP3A4, incluindo sua administração até 10 dias antes da primeira dose de lorlatinibe (ou seja, inibidores fortes do CYP3A4: suco de toranja ou frutas cítricas relacionadas com toranja/toranja [por exemplo, Sevilha laranjas, toranjas], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; Inibidores moderados do CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir , delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina)
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4, incluindo sua administração 12 dias antes da primeira dose de lorlatinibe (ou seja, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João).
• O uso concomitante de medicamentos que são substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus (alfentanil e fentanil, incluindo adesivo transdérmico) ou alcaloides do ergot (ergotamina, dihidroergotamina) não é permitido ou cautela é necessária.
• O uso concomitante de medicamentos que são substratos do CYP2C9 com índices terapêuticos estreitos, como varfarina, fenitoína ou um substrato sensível como o celecoxibe, não é permitido ou é necessário cautela.
• O uso concomitante de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP2B6, como bupropiona e efavirenz, não é permitido ou é necessário cautela.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao lorlatinibe.

Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.