アップレギュレートされた低酸素センシングによる先天性赤血球増加症に対するジゴキシン

この研究では、ジゴキシンが先天性赤血球増加症の低酸素応答を阻害することを調査します。これは、低酸素センシングのアップレギュレーションをもたらす生殖細胞系列変異によるものです。 低酸素誘導因子 (HIF)-1 および/または HIF-2 レベルの上昇を特徴とするこれらの形態の先天性赤血球増加症は、VHL (フォン・ヒッペル・リンダウ)、EGLN1 (プロリルヒドロキシラーゼ 2 [PHD2] をコードする) および EPAS1 の変異によるものです。 (内皮PASドメイン含有タンパク質1) (HIF-2αをコードする)。 ヘマトクリット値が高いことに加えて、患者には血栓性合併症や早期死亡率があり、瀉血療法では改善されません。 効果的な治療法はありません。 うっ血性心不全の治療に長い間使用されてきたジゴキシンは、マスター低酸素誘導転写因子、HIF-1、およびおそらく HIF-2 の強力な阻害剤です。

VHL 変異 - 米国で 15 人の既知の患者、西ヨーロッパで 55 人、チュヴァシアで 150 人、イスキアで 150 人、インドで 11 人。 ロシアのチュヴァシ共和国とイタリアのイスキア島に特有のチュヴァシ赤血球増加症 (CE) は、VHL のミスセンス変異のホモ接合性によるものです (VHL c.598C>T; VHL R200W)。 VHL R200W は、VHL と HIF-α サブユニットとの相互作用を阻害し、ユビキチンを介した破壊を減少させます。 HIF-1 および HIF-2 ヘテロ二量体が増加し、エリスロポエチン (EPO) などの標的遺伝子の発現が増加します。 さらに、CE 赤血球前駆細胞は EPO に対して過敏であり、その説明は不明です。 パイロット研究では、この過敏症はジゴキシンによって抑制されます。 CE 患者は、ヘマトクリットの増加とは関係なく、血栓症および早期死亡を発症する傾向があります。 この表現型は、後天的な体細胞変異と組み合わせて腫瘍形成をもたらす優性遺伝 VHL 腫瘍素因症候群変異とは異なります。 赤血球増加症を引き起こすが腫瘍を引き起こさない他のホモ接合性および複合ヘテロ接合性 VHL 変異が報告されています。

EGLN1 (Egl-9 family hypoxia inducible factor 1) 変異 - 米国の 5 人の患者。ヨーロッパでは21。 PHD2 (EGLN1 遺伝子によってコードされる) は、VHL とともに、HIF の主要な負の調節因子です。 分解のためにHIF-αサブユニットを標的とします。 PHD2 の最初の機能喪失変異 (PHD2 P317R) は、ヘテロ接合体が軽度または境界性赤血球増加症を有する家族で同定されました。 それ以来、異なる PHD2 変異のヘテロ接合キャリアである、原因不明の赤血球増加症の患者がさらに 25 人報告されています。 PHD2 関連赤血球増加症のほとんどすべての患者の EPO レベルは正常です。

EPAS1 変異 - 米国で 20 人の既知の患者、ヨーロッパで約 100 人の患者。 罹患した患者は、HIF-2α をコードする EPAS1 遺伝子のコード配列にヘテロ接合性ミスセンス変異を有し、HIF-2 の機能獲得と EPO レベルの上昇をもたらします。 これらの機能獲得 EPAS1 変異には不均一性がありますが、それらの存在は、腎 EPO の発現の制御における HIF-2 の重要な役割をサポートしています。

HIFを阻害する薬剤としてのジゴキシン。 ジゴキシンは、うっ血性心不全の治療のための一般的で容易に入手できる FDA 承認薬であり、0.4 μM の濃度で HIF 依存性遺伝子転写を約 90% 阻害することがわかっています。また、HIF-1α タンパク質の翻訳を阻害し、in vivo での HIF-1 活性をブロックします。 マウスの低酸素性肺高血圧症を予防および治療する用量のジゴキシンは、低酸素誘発性赤血球増加症から部分的に保護します。 これらの用量は、ヒトの治療範囲以下のマウスの血漿ジゴキシンレベルにつながります。 未発表のデータでは、ジゴキシンの治療用量は、CE被験者の in vitro での誇張された赤血球生成を減少させました。

この研究では、ジゴキシンの薬理学的用量とレベルがヘモグロビンとヘマトクリットを減少させ、瀉血の必要性を減少させ、血栓症の傾向を減少させ、低酸素応答のアップレギュレートによる赤血球増加症の患者の肺圧を減少させるという仮説を立てています。 提案された研究はIND138480の下で実施され、FDAによって承認されています。

目的 1. ジゴキシンが安全であり、アップレギュレートされた低酸素センシングにより先天性赤血球増加症患者の EPO、ヘモグロビン濃度、および肺圧を低下させるかどうかを判断します。

目的 2. ジゴキシンが精製血球系統の転写を減少させ、IL1B (インターロイキン-1 ベータ)、THBS1 (トロンボスポンジン)、EGR1 (早期成長応答 1)、NLRP3 (3 を含む NLR ファミリー pyrin ドメイン)、SERPINE1 (セルピン ファミリー E メンバー 1)、および F3 (組織因子)。

目的 3. 当然の結果として、in vivo で達成可能なジゴキシン濃度が VHL R200W 以外の突然変異の in vitro 赤血球前駆細胞 EPO 過敏症を無効にするかどうか、および HIF-2α 阻害剤 (すでに臨床試験中) が単独または組み合わせで赤血球前駆細胞 EPO 過敏症を無効にするかどうかを決定します。ジゴキシンで。

要約すると、この提案は、安全で効果的な治療法が現在存在しない、アップレギュレートされた低酸素センシングによるまれな形態の赤血球増加症に対する安価な治療法を特定する前例のない機会を提供します。 そのため、この提案は FDA のオーファン製品プログラムの目標と完全に一致しています。 この研究は、慢性高山病、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、深部静脈血栓症、癌関連血栓症、肺高血圧症など、人類の一般的な病気における低酸素症の役割を定義するのにも役立ちます。