Digoxin a veleszületett eritrocitózisra a fokozottan szabályozott hipoxiaérzékelés miatt

A tanulmány azt vizsgálja, hogy a digoxin gátolja a hipoxiás választ veleszületett eritrocitózisban a csíravonal-mutációk miatt, amelyek fokozott hipoxia-érzékelést eredményeznek. A veleszületett eritrocitózis ezen formái, amelyeket a hipoxia indukálható faktor (HIF)-1 és/vagy HIF-2 fokozott szintje jellemez, a VHL (von Hippel Lindau), az EGLN1 (a prolil-hidroxiláz 2-t kódoló [PHD2]) és az EPAS1 mutációinak köszönhető. (endothel PAS domént tartalmazó fehérje 1) (HIF-2α-t kódol). A magas hematokrit mellett a betegeknek trombózisos szövődményei és korai mortalitása is jelentkezik, amelyeket a phlebotomiás terápia nem javít. Nincs hatékony terápia. A digoxin, amelyet régóta használnak a pangásos szívelégtelenség kezelésére, a fő hipoxia-indukálható transzkripciós faktor, a HIF-1 és valószínűleg a HIF-2 erős inhibitora.

VHL-mutációk – 15 ismert beteg az Egyesült Államokban, 55 Nyugat-Európában, 150 Chuvashiában, Ischiában és 11 Indiában.4 Az Orosz Csuvas Köztársaságban és az olasz Ischia szigeten endemikus csuvas eritrocitózis (CE) a VHL misszensz mutációja miatti homozigótaság következménye (VHL c.598C>T; VHL R200W). A VHL R200W rontja a VHL és a HIF-α alegységek kölcsönhatását, csökkentve azok ubiquitin által közvetített pusztulását. A HIF-1 és HIF-2 heterodimerek megnövekednek, ami a célgének, köztük az eritropoetin (EPO) fokozott expressziójához vezet. Ezenkívül a CE eritroid progenitorok túlérzékenyek az EPO-ra, ennek magyarázata nem ismert. A kísérleti vizsgálatokban ezt a túlérzékenységet a digoxin gátolja. A CE betegek hajlamosak trombózisra és korai mortalitásra, amely független a hematokrit növekedésétől. Ez a fenotípus különbözik a dominánsan öröklött VHL tumor hajlam szindróma mutációitól, amelyek szerzett szomatikus mutációkkal kombinálva tumorigenezist eredményeznek. Más homozigóta és összetett heterozigóta VHL mutációkat is leírtak, amelyek eritrocitózist okoznak, de daganatokat nem.

EGLN1 (Egl-9 család hypoxia indukálható faktor 1) mutációk - 5 beteg az Egyesült Államokban. Európában pedig 21. A PHD2 (az EGLN1 gén által kódolt) a VHL mellett a HIF-ek fő negatív szabályozója. A HIF-α alegységeket célozza meg lebontás céljából. A PHD2 (PHD2 P317R) első funkcióvesztéses mutációját egy olyan családban azonosították, amelyben a heterozigóták enyhe vagy határ menti eritrocitózisban szenvedtek. Azóta további 25 megmagyarázhatatlan erythrocytosisban szenvedő betegről számoltak be, akik különböző PHD2 mutációk heterozigóta hordozói. Szinte minden PHD2-vel összefüggő eritrocitózisban szenvedő beteg EPO-szintje normális.

EPAS1 mutációk – 20 ismert beteg az Egyesült Államokban és körülbelül 100 Európában. Az érintett betegekben heterozigóta missense mutációk vannak a HIF-2α-t kódoló EPAS1 gén kódoló szekvenciájában, amelyek a HIF-2 funkciójának növekedését és megemelkedett EPO-szinteket eredményeznek. Ezekben a funkciójavító EPAS1 mutációkban heterogenitás van, de létezésük alátámasztja a HIF-2 kritikus szerepét a vese EPO expressziójának szabályozásában.

A digoxin a HIF-ek gátlására szolgáló szer. A digoxinról, az FDA által a pangásos szívelégtelenség kezelésére használt általános és könnyen elérhető gyógyszerről azt találták, hogy 0,4 μM koncentrációban ~90%-kal gátolja a HIF-függő géntranszkripciót; gátolja a HIF-1α fehérje transzlációját és blokkolja a HIF-1 aktivitást in vivo. Azok a digoxin dózisok, amelyek megelőzik és kezelik az egér hipoxiás pulmonális hipertóniát, részben megvédenek a hipoxia által kiváltott eritrocitózistól. Ezek a dózisok olyan plazma digoxinszintekhez vezetnek egerekben, amelyek az embernél alkalmazott terápiás tartományban vagy az alatt vannak. Nem publikált adatok szerint a digoxin terápiás dózisai csökkentették a túlzott eritropoézist in vitro egy CE alanyban.

A tanulmány azt feltételezi, hogy a digoxin farmakológiai dózisai és szintjei csökkentik a hemoglobint és a hematokritot, csökkentik a phlebotomia szükségességét, csökkentik a trombózisra való hajlamot és csökkentik a pulmonális nyomást az erythrocytosisban szenvedő betegeknél a fokozott hipoxiás válaszok miatt. A javasolt vizsgálatot az IND138480 szabvány szerint végzik, és az FDA jóváhagyta.

Cél 1. Annak meghatározása, hogy a digoxin biztonságos-e, és csökkenti-e az EPO-t, a hemoglobin-koncentrációt és a pulmonális nyomást olyan betegeknél, akiknek veleszületett eritrocitózisa van a fokozott hipoxiaérzékelés miatt.

Cél 2. Annak meghatározása, hogy a digoxin csökkenti-e a tisztított vérsejtvonal transzkripcióját, és csökkenti-e a hipoxiás válasz által fokozottan szabályozott pro-trombotikus gének termékeinek plazmaszintjét, beleértve az IL1B-t (béta interleukin-1), a THBS1-et (tromboszpondint), az EGR1-et (korai). növekedési válasz 1), NLRP3 (NLR család pirin domén, amely 3-at tartalmaz), SERPINE1 (serpin család E tagja 1) és F3 (szöveti faktor).

Cél 3. Következményvizsgálatban annak meghatározása, hogy az in vivo elérhető digoxinkoncentrációk megszüntetik-e a VHL R200W-tól eltérő mutációk in vitro eritroid progenitor EPO-túlérzékenységét, és hogy a HIF-2α-gátlók (már klinikai vizsgálatokban) megszüntetik-e az eritroid progenitor EPO-túlérzékenységét önmagában vagy a kombinációs EPO-túlérzékenységet. digoxinnal.

Összefoglalva, ez a javaslat példátlan lehetőséget kínál az erythrocytosis ritka formáinak olcsó terápiájának azonosítására a fokozottan szabályozott hipoxiaérzékelés miatt, amelyre ma már nincs biztonságos, hatékony terápia. Mint ilyen, ez a javaslat teljes mértékben egybeesik az FDA árvatermékek programjának céljaival. A kutatás segít meghatározni a hipoxia szerepét az emberiség gyakori betegségeiben, beleértve a krónikus hegyi betegséget, az obstruktív alvási apnoét, a mélyvénás trombózist, a rákkal összefüggő trombózist és a pulmonális hipertóniát.