Up-regulated Hypoxia Sensing으로 인한 선천성 적혈구증가증에 대한 Digoxin

이 연구는 상향 조절된 저산소증 감지를 초래하는 생식계열 돌연변이로 인한 선천성 적혈구증가증에서 저산소증 반응을 억제하기 위해 디곡신을 조사할 것입니다. 저산소증 유도 인자(HIF)-1 및/또는 HIF-2의 증가된 수준을 특징으로 하는 이러한 형태의 선천성 적혈구증가증은 VHL(von Hippel Lindau), EGLN1(prolyl hydroxylase 2[PHD2] 암호화) 및 EPAS1의 돌연변이로 인한 것입니다. (내피 PAS 도메인 함유 단백질 1)(HIF-2α 암호화). 높은 헤마토크리트 외에도 환자는 정맥 절개 요법으로 개선되지 않는 혈전성 합병증 및 조기 사망을 경험합니다. 효과적인 치료법은 없습니다. 오랫동안 울혈성 심부전 치료에 사용된 디곡신은 주 저산소증 유발 전사 인자인 HIF-1 및 HIF-2의 강력한 억제제입니다.

VHL 돌연변이 - 알려진 환자는 미국 15명, 서유럽 55명, 추바시아 150명, 이스키아 11명, 인도 11명입니다.4 추바시 적혈구증(CE)은 러시아 추바시 공화국과 이탈리아 이스키아 섬의 풍토병으로, VHL(VHL c.598C>T; VHL R200W)의 미스센스 돌연변이에 대한 동형접합성 때문입니다. VHL R200W는 VHL과 HIF-α 소단위의 상호 작용을 손상시켜 유비퀴틴 매개 파괴를 줄입니다. HIF-1 및 HIF-2 헤테로다이머가 증가하여 에리스로포이에틴(EPO)을 포함한 표적 유전자의 발현이 증가합니다. 또한, CE 적혈구 전구체는 EPO에 대해 과민성이며, 이에 대한 설명은 알려져 있지 않다. 파일럿 연구에서 이 과민증은 디곡신에 의해 억제됩니다. CE 환자는 헤마토크리트 증가와 무관한 혈전증 및 조기 사망이 발생하기 쉽습니다. 이 표현형은 후천적 체세포 돌연변이와 조합하여 종양형성을 초래하는 우세하게 유전된 VHL 종양 소인 증후군 돌연변이와 다릅니다. 종양이 아닌 적혈구증가증을 유발하는 다른 동형접합 및 복합 이형접합 VHL 돌연변이가 설명되었습니다.

EGLN1(Egl-9 family hypoxia inducible factor 1) 돌연변이 - 미국에서 5명의 환자. 그리고 유럽에서 21. PHD2(EGLN1 유전자에 의해 암호화됨)는 VHL과 함께 HIF의 주요 음성 조절자입니다. 그것은 분해를 위해 HIF-α 소단위를 표적으로 합니다. PHD2의 첫 번째 기능 상실 돌연변이(PHD2 P317R)는 이형접합체가 경증 또는 경계성 적혈구증가증이 있는 가족에서 확인되었습니다. 그 이후로, 다른 PHD2 돌연변이의 이형접합체 보인자인 설명되지 않는 적혈구증가증이 있는 25명의 추가 환자가 보고되었습니다. PHD2 관련 적혈구증가증이 있는 거의 모든 환자는 정상적인 EPO 수치를 보입니다.

EPAS1 돌연변이 - 미국에서 알려진 환자 20명, 유럽에서 약 100명. 영향을 받은 환자는 HIF-2 α를 암호화하는 EPAS1 유전자의 코딩 서열에 이형접합 미스센스 돌연변이가 있어 HIF-2 기능 획득 및 EPO 수치 상승을 초래합니다. 이러한 기능 획득 EPAS1 돌연변이에는 이질성이 있지만, 그들의 존재는 신장 EPO의 발현을 조절하는 HIF-2의 중요한 역할을 뒷받침합니다.

HIF를 억제하는 약제로서의 Digoxin. 흔하고 쉽게 구할 수 있는 울혈성 심부전 치료용 FDA 승인 약물인 디곡신은 0.4μM 농도에서 HIF 의존성 유전자 전사를 ~90%까지 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 HIF-1α 단백질 번역을 억제하고 생체 내에서 HIF-1 활성을 차단합니다. 마우스 저산소성 폐고혈압을 예방하고 치료하는 디곡신 용량은 저산소증 유발 적혈구증가증을 부분적으로 예방합니다. 이러한 투여량은 인간의 치료 범위 이하인 마우스의 혈장 디곡신 수준으로 이어집니다. 미공개 데이터에서 디곡신의 치료 용량은 CE 피험자에서 시험관 내에서 과장된 적혈구 생성을 감소시켰습니다.

이 연구는 디곡신의 약리학적 용량과 수치가 헤모글로빈과 헤마토크릿을 감소시키고, 정맥절개술의 필요성을 감소시키고, 혈전증 성향을 감소시키고, 상향 조절된 저산소 반응으로 인해 적혈구증가증 환자의 폐압을 감소시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. 제안된 연구는 IND138480에 따라 수행되며 FDA의 승인을 받았습니다.

목표 1. 디곡신이 안전하고 상향 조절된 저산소증 감지로 인해 선천성 적혈구증가증 환자의 EPO, 헤모글로빈 농도 및 폐압을 감소시키는지 확인합니다.

목표 2. 디곡신이 IL1B(인터루킨-1 베타), THBS1(트롬보스폰딘), EGR1(초기 성장 반응 1), NLRP3(3을 포함하는 NLR 계열 피린 도메인), SERPINE1(세르핀 계열 E 구성원 1) 및 F3(조직 인자).

목표 3. 후속 연구에서 생체 내 달성 가능한 디곡신 농도가 VHL R200W 이외의 돌연변이에 대한 시험관 내 적혈구 전구체 EPO 과민성을 제거하는지 여부와 HIF-2α 억제제(이미 임상 시험 중)가 적혈구 전구체 EPO 과민성을 단독으로 또는 조합하여 제거하는지 확인합니다. 디곡신으로

요약하면, 이 제안은 현재 안전하고 효과적인 치료법이 없는 상향 조절된 저산소증 감지로 인한 드문 형태의 적혈구증에 대한 저렴한 치료법을 식별할 수 있는 전례 없는 기회를 제공합니다. 따라서 이 제안은 FDA의 Orphan Products Program의 목표와 완전히 일치합니다. 이 연구는 또한 만성 고산병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 심부 정맥 혈전증, 암 관련 혈전증 및 폐고혈압을 포함한 인류의 일반적인 질병에서 저산소증의 역할을 정의하는 데 도움이 될 것입니다.