進行期のNRAS変異体およびBRAF/NRAS野生型（WT）黒色腫患者を対象とした、ERBB3を標的とするヒトモノクローナル抗体CDX-3379とMEK阻害剤トラメチニブの併用の研究

包含基準:

• 1. 研究の性質を十分に説明した後、書面によるインフォームドコンセントを読み、理解し、提供し、該当する場合は医療保険相互運用性と説明責任法（HIPAA）の承認を取得し、すべての研究要件と手順に従う意欲がなければなりません。

  2. 18歳以上の男性または女性の患者。 3. NRAS Q61 変異または BRAF/NRAS WT を有する組織学的に確認された進行性（切除不能なステージ III または IV と定義される）黒色腫と診断され、治癒の可能性のある標準治療が残っていないか、患者が治療不適格または治療に耐えられない患者治癒の可能性を秘めています。

  • 変異状態を記録するには、標準治療の変異検査であればどれでも受け入れられます。

    4.患者はアーカ​​イブ組織と、生検に適した少なくとも 1 つの疾患部位を持っている必要があります。

  • フェーズ Ib では、すべての患者が新鮮な腫瘍生検を受けます。
  • 第 II 相では、NRAS 変異を有する 5 人の患者と BRAF/NRAS WT 黒色腫を有する 5 人の患者が新鮮腫瘍生検を受けます。 5.固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST 1.1) 基準による測定可能な (標的) 疾患 腫瘍測定のために選択される標的病変は、追加の（緩和的など）治療が適応されない、または予期されないものである必要があります。

  • RECIST 1.1 要件に基づく測定可能な疾患：従来の技術を使用して記録される非結節性病変の最長直径 > 10 mm、および結節性病変の短軸 > 15 mm として定義されます。 6. 以前の放射線療法または抗がん剤治療に関連するすべての残留毒性（脱毛症、グレードを除く） 2.安定した補充療法を受けている疲労、白斑または内分泌障害）は、治験治療を受ける前にグレード1以下の重症度に解決する（またはベースラインに戻る）必要があります。

    7. 適切な電解質、肝臓、腎臓、および血液機能は以下に定義されています。

    a. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL b. 絶対好中球数 ≥ 1500/mm3 c. 血小板数 ≥ 100,000/mm3 d. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 × 正常値の上限 (ULN) (≤肝転移を伴う場合は 5 × ULN) e. ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート病が証明または疑われる場合は 5 × ULN) f. 血清クレアチニン ≤ 1.5 g/dL または計算クレアチニン クリアランス (CrCl) ≧ 60 mL/血清クレアチニン > 1.5 x ULN の患者の場合の分 g. 血清マグネシウム、カルシウム、カリウムが正常範囲内 8. 平均余命 ≥ 12 週間 9. ECOG パフォーマンス ステータス (PS) < 1 10. 予定された来院、治療に従う意思があり、遵守できる計画と臨床検査。

    11.臨床的に重大な異常がない心電図のスクリーニング。 12.修正済み (Fridericia の) QTcF は 480 ミリ秒未満でなければなりません。 13.以前の治療計画の許可:

  • 以前のレジメン数に制限なし
  • 研究治療開始の少なくとも4週間前に以前の細胞傷害性化学療法を完了している必要があり（ビスクロレチニトロスレア（BCNU）を除く）、治療開始の少なくとも6週間前に完了していなければなりません。
  • 以前の局所放射線療法は治療開始の少なくとも2週間前に完了している必要があり、患者は研究登録前4週間以内に全身PET-CTまたは胸部、腹部、骨盤のCTスキャンによるベースライン画像検査を受けていなければなりません。 。

  • CNS転移の場合は、治療開始の少なくとも2週間前に疾患を治療し、脳MRIで安定性を証明する必要があります。

    14.この試験に登録された男性と女性の両方の患者は、試験期間中、およびCDX-3379の最終投与後少なくとも6か月間は非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります（効果的な避妊法は経口避妊薬または経口避妊薬です）トラメチニブのラベル要件に従って、二重バリア法）以上。 手術により不妊または閉経後の患者および/またはパートナーは、この要件から免除されます。

  • 妊娠の可能性のある女性。治験薬の投与中および中止後3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性と定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。
  • 完全な禁欲または
  • 男性または女性の不妊手術または

  • 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

    1. 経口、注射、または埋め込みによるホルモン避妊法の使用。ホルモン避妊薬は唯一の避妊方法としては認められません。
    2. 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
    3. 避妊のバリア方法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ) 15. 女性は、適切な臨床プロフィール（例: 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなされます。

除外基準:

1. CDX-3379または他の抗ErbB3標的薬剤を以前に投与されたことがある。
2. 以前にトラメチニブまたは他のMEK阻害剤の投与を受けている。
3. がん治療のための同時化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモンの併用（糖尿病に対するインスリンやホルモン補充療法など）は許容されます。
4. -2年以内に活動を開始した他の悪性腫瘍。局所性前立腺がん、上皮内子宮頸がん、皮膚の非黒色腫性がん、ステージ1の分化型甲状腺がん、または根治手術または放射線治療を受けた乳房の上皮内乳管がんを除く。
5. 活動性の中枢神経系 (CNS) 転移は除外されます。 既知の脳転移は、事前に治療を受けており、登録前の 2 週間は無症状であり、登録前の 4 週間は大きさや数が進行していないことがスキャンで記録されている必要があります。 抗けいれん薬の継続使用（進行性脳転移の疑いがない場合）は許容されます。 患者は現在、安定した可能な限り低用量のステロイドを服用している必要があります。
6. この研究における最初の予定投与前 14 日以内の放射線療法。さらに（必要に応じて）そのような放射線による実際の毒性または予想される毒性を解決するための期間も含みます。
7. 既知のHIV、B型肝炎、またはC型肝炎感染、または全身静脈内療法を必要とする活動性感染症
8. -最初の投与前から4週間以内のモノクローナルベースの治療（ウォッシュアウトを必要としないセツキシマブを除く）、および他のすべての免疫療法（がんを制御するために投与される腫瘍ワクチン、サイトカイン、または成長因子）の2週間以内の使用。研究治療のこと。
9. 治療開始前4週間以内の化学療法（ビスクロロエチニトロスレア（BCNU）を除く。最低6週間以内に完了する必要がある）。
10. -治験治療の初回投与前の4週間以内に大手術を受けた患者。 局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は治験薬投与の少なくとも72時間前に完了し、患者を回復させなければなりません。
11. -治験治療投与前の2週間または5半減期（いずれか長い方）以内の他の治験薬の使用
12. QT/QTc間隔のベースラインの顕著な延長（例：QTc間隔>450msの繰り返しの実証）。トルサード・ド・ポワント（TdP）の追加の危険因子（例、心不全の病歴、QT延長症候群の家族歴、活動性低カリウム血症または修正不可能な電解質異常）。不安定狭心症、制御されていない高血圧または不整脈、原発性心疾患に関連するうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、制御されていない虚血性または重度の心臓弁膜症を含む重大な心血管疾患。または治験治療の最初の投与前6か月以内に以下のいずれかに罹患している：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、うっ血性心不全、脳血管障害、一過性虚血発作。
13. 生理学的用量（20 mg/日のプレドニゾンまたは同等と定義される）を超える全身性コルチコステロイドを含む慢性免疫抑制薬の必要性。
14. 治験への参加や治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で患者を参加に不適切とさせるその他の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常裁判に入る。
15. 既知のアルコールまたは薬物乱用。
16. 性的に活発な男性は、薬を服用している間および治験薬の中止後3か月間は性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間中に子供を産むべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要があります。
17. 錠剤を飲み込むことができない
18. 患者がプロトコルに従うことを望まない、または従うことができない。