Tutkimus CDX-3379:stä, ihmisen monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka kohdistuu ERBB3:een, yhdessä MEK-estäjän trametinibin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt NRAS-mutantti ja BRAF/NRAS-villityypin (WT) melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Lue, ymmärtänyt ja antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja soveltuvin osin Health Insurance Portability and Accountability Actin (HIPAA) valtuutuksen sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty täysin, ja hänen on oltava valmis noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia ja -menettelyjä.

  2. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita. 3. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu edennyt (määritelty ei-leikkausvaiheessa III tai IV) melanooma, jossa on NRAS Q61 -mutaatio tai BRAF/NRAS WT, jolle ei ole jäljellä tavanomaista hoitopotentiaalia, tai potilaat eivät kelpaa tai eivät siedä hoitoa joilla on parantavaa potentiaalia.

  • Kaikki hoitomutaatiotestien standardit hyväksytään mutaatiotilan dokumentoimiseksi.

    4. Potilailla on oltava arkistokudos ja vähintään yksi sairauskohta, josta voidaan tehdä biopsia:

  • Vaiheessa Ib kaikille potilaille tehdään uusi kasvainbiopsia
  • Vaiheessa II viidelle potilaalle, joilla on NRAS-mutaatio, ja viidelle potilaalle, joilla on BRAF/NRAS WT -melanooma, tehdään uusi kasvainbiopsia. 5. Mitattavissa oleva (kohde)sairaus Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1) -kriteereillä. Tuumorimittauksiin valittujen kohdevaurioiden tulee olla sellaisia, joissa lisähoitoja (esim. lievittäviä) ei ole aiheellista tai odotettavissa.

  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -vaatimusten mukaan: määritellään pisimpään mitattuna halkaisijana ei-solmukohtaisten leesioiden ollessa yli 10 mm ja lyhyenä akselina solmuvaurioille >15 mm käyttäen tavanomaisia ​​tekniikoita 6. Kaikki jäännöstoksisuus, joka liittyy aikaisempaan sädehoitoon tai syöpähoitoihin (pois lukien hiustenlähtö, aste 2 väsymys, vitiligo tai endokrinopatiat stabiilissa korvaushoidossa) täytyy hävitä 1. asteen tai sitä pienemmäksi (tai palata lähtötasolle) ennen tutkimushoidon saamista.

    7. Riittävä elektrolyyttien, maksan, munuaisten ja hematologinen toiminta, kuten alla on määritelty:

    a.Hemoglobiini ≥ 9 g/dl b.Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3 c.Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 d.Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (normaalin yläraja) ≤ 2,5 × ULN 5 × ULN tapauksissa, joihin liittyy maksametastaaseja) e.Bilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN tapauksissa, joissa on dokumentoitu tai epäilty Gilbertin tauti) f.Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 g/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≤ 60 m/ min potilailla, joiden seerumin kreatiniini on > 1,5 x ULN g.Seerumin magnesium, kalsium ja kalium normaalirajoissa 8.Elinajanodote ≥ 12 viikkoa 9.ECOG-suorituskyky (PS) < 1 10.Halua ja pystyy noudattamaan määrättyjä käyntejä, hoitoa suunnitelma ja laboratoriokokeet.

    11. EKG:n seulonta ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia. 12. Korjatun (Friderician) QTcF:n on oltava < 480 millisekuntia. 13. Aikaisempien hoito-ohjelmien hyväksyminen:

  • Aikaisempien hoitojen lukumäärää ei ole rajoitettu
  • Aiempi sytotoksinen kemoterapia on täytynyt suorittaa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi bis-kloorietiinitrosurea (BCNU)), joka on oltava suoritettu vähintään 6 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
  • Aiempi paikallinen sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista, ja potilaalla on oltava lähtötilanteen kuvantaminen koko kehon PET-CT- tai CT-kuvauksella rinnasta, vatsasta ja lantiosta sekä 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista .

  • Keskushermoston etäpesäkkeiden tapauksessa sairaus on hoidettava ja osoitettava vakaa aivojen MRI:llä vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.

    14. Tähän tutkimukseen osallistuvien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen CDX-3379-annoksen jälkeen (tehokas ehkäisymuoto on suun kautta otettava ehkäisy tai kaksoisestemenetelmä) tai suurempi trametinibin etiketin vaatimusten mukaisesti. Potilaat ja/tai kumppanit, jotka ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla, on vapautettu tästä vaatimuksesta.

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
  • Täydellinen pidättyvyys tai
  • Miesten tai naisten sterilointi tai

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

    1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö; hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ainoana ehkäisymenetelmänä.
    2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    3. Estoehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa 15. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vastaanottanut CDX-3379:n tai muita anti-ErbB3-kohdistettuja aineita aiemmin.
2. Sai aiemmin trametinibia tai muita MEK-estäjiä.
3. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonien samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
4. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet aktiivisia 2 vuoden sisällä, paitsi paikallinen eturauhassyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä, vaiheen 1 erilaistunut kilpirauhassyöpä tai rintasyöpä in situ, jolle on/on tehty parantava leikkaus tai sädehoito.
5. Aktiiviset keskushermoston (CNS) metastaasit eivät sisälly. Tunnettuja aivometastaaseja on täytynyt olla aiemmin hoidettu ja oireettomia 2 viikon ajan, eivätkä ne saa olla kooltaan tai määrältään progressiivisia 4 viikkoa ennen rekisteröintiä, mikä on dokumentoitu skannauksilla. Antikonvulsanttien käyttö (jos ei epäillä etenevien aivometastaasien esiintymistä) on hyväksyttävää. Potilaiden on tällä hetkellä oltava vakaa, pienin mahdollinen annos steroideja.
6. Sädehoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä suunniteltua annosta tässä tutkimuksessa, mukaan lukien (tarvittaessa) tällaisen säteilyn aiheuttamien todellisten tai odotettujen myrkyllisyyksien häviämisaika.
7. Tunnettu HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä suonensisäistä hoitoa
8. Kaikkien monoklonaalisten hoitojen käyttö 4 viikon sisällä (lukuun ottamatta setuksimabia, joka ei vaadi huuhtelua) ja kaiken muun immunoterapian (kasvainrokote, sytokiini tai kasvutekijä syövän hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta opintohoidosta.
9. Kemoterapia 4 viikon sisällä (paitsi biskloorietiinitrosurea (BCNU), jonka on oltava päättynyt vähintään 6 viikkoa) ennen hoidon aloittamista.
10. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Paikallispuudutusta/epiduraalipuudutusta vaativa leikkaus on suoritettava loppuun vähintään 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen antamista, ja potilaiden tulee toipua.
11. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon antamista
12. Huomattava QT/QTc-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva osoitus QTc-ajan yli 450 ms); lisäriskitekijät torsades de pointes (TdP) -oireisiin (esim. sydämen vajaatoiminta, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai aktiivinen hypokalemia tai korjaamaton elektrolyyttihäiriö); merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hallitsematon kohonnut verenpaine tai rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), joka liittyy primaariseen sydänsairauteen, hallitsematon iskeeminen tai vaikea sydänläppäsairaus; tai mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus.
13. Kroonisen immunosuppressiivisen lääkityksen vaatimus, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, jotka ylittävät fysiologisen annoksen (määritelty prednisonia 20 mg/vrk tai vastaava).
14. Mikä tahansa muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voisi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai koelääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilaalle sopimattoman pääsyn oikeudenkäyntiin.
15. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
16. Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
17. Kyvyttömyys niellä pillereitä
18. Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.