Estudio de CDX-3379, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra ERBB3, en combinación con el inhibidor de MEK, trametinib, en pacientes con mutación de NRAS en etapa avanzada y melanoma BRAF/NRAS de tipo salvaje (WT)

Criterios de inclusión:

• 1. Leer, comprender y proporcionar el consentimiento informado por escrito y, si corresponde, la autorización de la Ley de portabilidad y responsabilidad del seguro médico (HIPAA) después de que se haya explicado completamente la naturaleza del estudio y debe estar dispuesto a cumplir con todos los requisitos y procedimientos del estudio.

  2. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años. 3. Pacientes con un diagnóstico de melanoma avanzado confirmado histológicamente (definido como estadio III o IV no resecable) con la mutación NRAS Q61 o BRAF/NRAS WT para los que no existe una terapia estándar restante con potencial curativo o los pacientes no son elegibles o no pueden tolerar la terapia con potencial curativo.

  • Cualquier prueba de mutación estándar de atención es aceptable para documentar el estado de la mutación.

    4. Los pacientes deben tener tejido de archivo y al menos un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia:

  • Para la fase Ib, todos los pacientes se someterán a una biopsia de tumor en fresco
  • Para la fase II, cinco pacientes con mutación NRAS y cinco pacientes con melanoma BRAF/NRAS WT se someterán a una biopsia de tumor fresco 5. Enfermedad medible (objetivo) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). Las lesiones diana seleccionadas para las mediciones tumorales deben ser aquellas en las que no se indiquen o anticipen tratamientos adicionales (p. ej., paliativos).

  • Enfermedad medible según los requisitos de RECIST 1.1: definida como el diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares > 10 mm y eje corto para lesiones ganglionares > 15 mm utilizando técnicas convencionales 2 fatiga, vitíligo o endocrinopatías en terapia de reemplazo estable) debe resolverse a grado 1 de gravedad o menos (o volver a la línea de base) antes de recibir el tratamiento del estudio.

    7. Función adecuada de electrolitos, hígado, riñón y hematología como se define a continuación:

    a.Hemoglobina ≥ 9 g/dL b.Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 c.Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 d.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) (≤ 5 × ULN para casos que involucran metástasis hepática) e.Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN para casos de enfermedad de Gilbert documentada o sospechada) f.Creatinina sérica ≤ 1,5 g/dL o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥60 mL/ min para pacientes con creatinina sérica > 1,5 x LSN g. Magnesio, calcio y potasio séricos dentro de los límites normales 8. Esperanza de vida ≥ 12 semanas 9. Estado funcional ECOG (PS) < 1 10. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el tratamiento plan y pruebas de laboratorio.

    11. EKG de detección sin anomalías clínicamente significativas. 12. El QTcF corregido (de Fridericia) debe ser < 480 milisegundos. 13.Permiso de regímenes de terapia anteriores:

  • Sin límite en el número previo de regímenes
  • Debe haber completado la quimioterapia citotóxica previa un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (excepto para bis-cloretinitrosurea (BCNU)), que debe haberse completado un mínimo de 6 semanas antes de comenzar la terapia.
  • La radioterapia localizada previa debe haberse completado un mínimo de 2 semanas antes de comenzar la terapia y el paciente debe tener imágenes de referencia con una TEP-TC de cuerpo completo o tomografías computarizadas del tórax, el abdomen y la pelvis y dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. .

  • Para las metástasis del SNC, la enfermedad debe tratarse y demostrar estabilidad con resonancia magnética cerebral un mínimo de 2 semanas antes de comenzar la terapia.

    14. Tanto los pacientes masculinos como femeninos inscritos en este ensayo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el transcurso del ensayo y durante al menos 6 meses después de la dosis final de CDX-3379 (una forma eficaz de anticoncepción es un anticonceptivo oral o un método de doble barrera), o superior, según los requisitos de la etiqueta para trametinib. Los pacientes y/o parejas estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas están exentos de este requisito.

  • Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 3 meses después de suspender el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
  • Abstinencia total o
  • Esterilización masculina o femenina o

  • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo.
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida 15. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Recibió previamente CDX-3379 u otros agentes dirigidos contra ErbB3.
2. Recibió trametinib u otros agentes inhibidores de MEK anteriormente.
3. Cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
4. Otras neoplasias malignas previas activas dentro de los 2 años, excepto el cáncer de próstata localizado, el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel, el cáncer de tiroides diferenciado en estadio 1 o el carcinoma ductal in situ de la mama que se haya sometido a cirugía curativa o radiación.
5. Se excluyen las metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Las metástasis cerebrales conocidas deben haber sido tratadas previamente y ser asintomáticas durante 2 semanas y no progresivas en tamaño o número durante 4 semanas antes de la inscripción, documentadas mediante escaneos. El uso continuado de anticonvulsivos (en ausencia de cualquier sospecha de metástasis cerebrales progresivas) es aceptable. Los pacientes deben estar actualmente en una dosis estable y más baja posible de esteroides.
6. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis programada en este estudio, incluido, además (si es necesario), el plazo para la resolución de cualquier toxicidad real o anticipada de dicha radiación.
7. Infección conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C, o infección activa que requiere tratamiento intravenoso sistémico
8. Uso de cualquier terapia basada en monoclonales dentro de las 4 semanas (excepto cetuximab que no requiere lavado) y todas las demás inmunoterapias (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.
9. Quimioterapia dentro de las 4 semanas (excepto para bis-cloretinitrosurea (BCNU), que debe haberse completado un mínimo de 6 semanas) antes de comenzar la terapia.
10. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio y los pacientes deben recuperarse.
11. Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del tratamiento del estudio
12. Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >450 ms); factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (p. ej., antecedentes de insuficiencia cardíaca, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, hipopotasemia activa o anomalía electrolítica incorregible); enfermedad cardiovascular significativa que incluye angina de pecho inestable, hipertensión no controlada o arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association) relacionada con enfermedad cardíaca primaria, enfermedad cardíaca isquémica o valvular grave no controlada; o cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina severa/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio.
13. Requerimiento de medicación inmunosupresora crónica, incluidos corticosteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica (definida como 20 mg/día de prednisona o el equivalente).
14. Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo o podría interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el juicio.
15. Abuso conocido de alcohol o drogas.
16. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
17. Incapacidad para tragar pastillas
18. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.