Studio di CDX-3379, un anticorpo monoclonale umano mirato a ERBB3, in combinazione con l'inibitore MEK, Trametinib, in pazienti con mutazione NRAS in stadio avanzato e melanoma BRAF/NRAS wildtype (WT)

Criterio di inclusione:

• 1. Letto, compreso e fornito il consenso informato scritto e, se applicabile, l'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) dopo che la natura dello studio è stata completamente spiegata e deve essere disposto a rispettare tutti i requisiti e le procedure dello studio.

  2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni. 3. Pazienti con diagnosi di melanoma avanzato istologicamente confermato (definito come stadio III o IV non resecabile) con la mutazione NRAS Q61 o BRAF/NRAS WT per i quali non esiste una terapia standard rimanente con potenziale curativo o i pazienti non sono idonei o non sono in grado di tollerare la terapia con potenzialità curative.

  • Qualsiasi test di mutazione standard di cura è accettabile per documentare lo stato di mutazione.

    4. I pazienti devono avere tessuto d'archivio e almeno un sito di malattia suscettibile di biopsia:

  • Per la fase Ib, tutti i pazienti saranno sottoposti a biopsia tumorale fresca
  • Per la fase II, cinque pazienti con mutazione NRAS e cinque pazienti con melanoma BRAF/NRAS WT saranno sottoposti a biopsia tumorale fresca. 5. Malattia misurabile (target) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1). Le lesioni target selezionate per le misurazioni del tumore devono essere quelle in cui non sono indicati o previsti trattamenti aggiuntivi (ad es. palliativi).

  • Malattia misurabile secondo i requisiti RECIST 1.1: definita come diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali > 10 mm e asse corto per lesioni linfonodali > 15 mm utilizzando tecniche convenzionali 6. Tutta la tossicità residua correlata a precedenti radioterapie o terapie antitumorali (esclusa 2, vitiligine o endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile) devono risolversi a gravità di grado 1 o inferiore (o tornare al basale) prima di ricevere il trattamento in studio.

    7. Adeguata funzionalità elettrolitica, epatica, renale ed ematologica come definito di seguito:

    a.Emoglobina ≥ 9 g/dL b.Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 c.Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 d.Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) (≤ 5 × ULN per i casi che comportano metastasi epatiche) e.Bilirubina ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN per i casi di malattia di Gilbert documentata o sospetta) f.Creatinina sierica ≤ 1,5 g/dL o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥60 mL/ min per i pazienti con creatinina sierica > 1,5 x ULN g. Magnesio, calcio e potassio sierici entro limiti normali 8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane 9. Performance status (PS) ECOG < 1 10. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il trattamento piano e test di laboratorio.

    11.Screening ECG senza anomalie clinicamente significative. 12.Il QTcF corretto (di Fridericia) deve essere < 480 millisecondi. 13.Assegnazione di precedenti regimi terapeutici:

  • Nessun limite al numero precedente di regimi
  • Deve aver completato una precedente chemioterapia citotossica almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della bis-cloretinitrosurea (BCNU)), che deve essere stata completata almeno 6 settimane prima dell'inizio della terapia.
  • La precedente radioterapia localizzata deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia e il paziente deve essere sottoposto a imaging di base con una PET-TC di tutto il corpo o scansioni TC del torace, dell'addome e del bacino ed entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio .

  • Per le metastasi del SNC, la malattia deve essere trattata e dimostrare stabilità con la risonanza magnetica cerebrale almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia.

    14. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il corso dello studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale di CDX-3379 (una forma efficace di contraccezione è un contraccettivo orale o un metodo a doppia barriera) o superiore, in conformità con i requisiti dell'etichetta per trametinib. Le pazienti e/o le partner chirurgicamente sterili o in postmenopausa sono esentate da tale obbligo.

  • Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
  • Astinenza totale o
  • Sterilizzazione maschile o femminile o

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; i contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo.
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida 15. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione:

1. Ricevuto CDX-3379 o altri agenti mirati anti-ErbB3 in precedenza.
2. Precedentemente ricevuto trametinib o altri agenti inibitori di MEK.
3. Qualsiasi chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
4. Altri tumori maligni precedenti attivi entro 2 anni, ad eccezione del carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma tiroideo differenziato stadio 1 o carcinoma duttale in situ della mammella che ha/ha subito un intervento chirurgico curativo o radiazioni.
5. Le metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) sono escluse. Le metastasi cerebrali note devono essere state precedentemente trattate e asintomatiche per 2 settimane e non progressive in termini di dimensioni o numero per 4 settimane prima dell'arruolamento, documentate tramite scansioni. L'uso continuato di anticonvulsivanti (in assenza di qualsiasi sospetto di metastasi cerebrali progressive) è accettabile. I pazienti devono attualmente assumere una dose stabile e più bassa possibile di steroidi.
6. Radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose programmata in questo studio, incluso, in aggiunta (se necessario), il periodo di tempo per la risoluzione di qualsiasi tossicità effettiva o prevista da tale radiazione.
7. Infezione nota da HIV, epatite B o epatite C o infezione attiva che richiede una terapia endovenosa sistemica
8. Uso di qualsiasi terapia monoclonale entro 4 settimane (escluso cetuximab che non richiede un lavaggio) e tutte le altre immunoterapie (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita somministrato per controllare il cancro) entro 2 settimane, prima della prima dose del trattamento di studio.
9. Chemioterapia entro 4 settimane (ad eccezione della bis-cloretinitrosurea (BCNU), che deve essere stata completata per un minimo di 6 settimane) prima dell'inizio della terapia.
10. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio e i pazienti devono essere guariti.
11. Uso di altri farmaci sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione del trattamento in studio
12. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc >450 ms); fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (TdP) (ad es. storia di insufficienza cardiaca, storia familiare di sindrome del QT lungo o ipokaliemia attiva o anomalia elettrolitica non correggibile); malattia cardiovascolare significativa inclusa angina pectoris instabile, ipertensione o aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association) correlata a malattia cardiaca primaria, ischemia non controllata o grave malattia valvolare cardiaca; o uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio.
13. Necessità di farmaci immunosoppressivi cronici inclusi i corticosteroidi sistemici al di sopra della dose fisiologica (definita come 20 mg/die di prednisone o equivalente).
14. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco allo studio o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso nel processo.
15. Abuso noto di alcol o droghe.
16. I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
17. Incapacità di deglutire le pillole
18. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.