Undersøgelse af CDX-3379, et humant monoklonalt antistof rettet mod ERBB3, i kombination med MEK-hæmmeren, Trametinib, hos patienter med NRAS-mutant i avanceret stadium og BRAF/NRAS vildtype (WT) melanom

Inklusionskriterier:

• 1. Læs, forstået og givet skriftligt informeret samtykke og, hvis det er relevant, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisation, efter at undersøgelsens art er blevet fuldstændig forklaret og skal være villig til at overholde alle undersøgelseskrav og procedurer.

  2. Mandlige eller kvindelige patienter, der er 18 år eller ældre. 3. Patienter med diagnosen histologisk bekræftet fremskreden (defineret som uoperabelt stadium III eller IV) melanom med NRAS Q61-mutationen eller BRAF/NRAS WT, for hvilke der ikke er nogen tilbageværende standardbehandling med helbredende potentiale, eller patienter er ude af stand til at tolerere terapi med helbredende potentiale.

  • Enhver standard for plejemutationstest er acceptabel for at dokumentere mutationsstatus.

    4.Patienter skal have arkivvæv og mindst ét ​​sygdomssted, der er modtageligt for biopsi:

  • For fase Ib vil alle patienter gennemgå frisk tumorbiopsi
  • For fase II vil fem patienter med NRAS-mutation og fem patienter med BRAF/NRAS WT-melanom gennemgå frisk tumorbiopsi 5. Målbar (mål)sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) kriterier. Mållæsioner udvalgt til tumormålinger bør være dem, hvor yderligere (f.eks. palliative) behandlinger ikke er indiceret eller forventet.

  • Målbar sygdom pr. RECIST 1.1-krav: defineret som den længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner > 10 mm og kort akse for nodale læsioner >15 mm ved brug af konventionelle teknikker. 2 træthed, vitiligo eller endokrinopatier på stabil substitutionsterapi) skal forsvinde til grad 1 sværhedsgrad eller mindre (eller vende tilbage til baseline) før modtagelse af undersøgelsesbehandling.

    7. Tilstrækkelig elektrolyt-, lever-, nyre- og hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

    a. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL b. Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 c. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 d. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ øvre grænse (≤ × ULN) på 2,5 5 × ULN for tilfælde, der involverer levermetastaser) e. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN for tilfælde af dokumenteret eller mistænkt Gilberts sygdom) f. Serumkreatinin ≤ 1,5 g/dL eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL (CrCl) m. min for patienter med serum kreatinin > 1,5 x ULN g. Serum magnesium, calcium og kalium inden for normale grænser 8. Forventet levealder ≥ 12 uger 9. ECOG præstationsstatus (PS) < 1 10. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandling plan og laboratorieundersøgelser.

    11.Screening EKG uden klinisk signifikante abnormiteter. 12. Korrigeret (Fridericias) QTcF skal være < 480 millisekunder. 13.Tilladelse af tidligere behandlingsregimer:

  • Ingen begrænsning på tidligere antal kure
  • Skal have afsluttet forudgående cytotoksisk kemoterapi mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling (undtagen bis-chlorethynitrosurea (BCNU)), som skal være afsluttet mindst 6 uger før start af behandling.
  • Forudgående lokaliseret strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen, og patienten skal have baseline-billeddannelse med en helkrops-PET-CT- eller CT-scanning af bryst, mave og bækken og inden for 4 uger før studieindskrivning .

  • For CNS-metastaser skal sygdommen behandles og demonstreres stabilitet med hjerne-MRI mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen.

    14. Både mandlige og kvindelige patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af forsøget og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af CDX-3379 (en effektiv form for prævention er en oral prævention eller en dobbeltbarrieremetode) eller højere, som i overensstemmelse med mærkningskravene for trametinib. Patienter og/eller partnere, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale, er undtaget fra dette krav.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter at have stoppet undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
  • Total afholdenhed el
  • Mandlig eller kvindelig sterilisation eller

  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

    1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder; hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode.
    2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    3. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille 15. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget CDX-3379 eller andre anti-ErbB3-målrettede midler tidligere.
2. Modtaget trametinib eller andre MEK-hæmmere tidligere.
3. Enhver samtidig kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonerstatningsterapi) er acceptabel.
4. Anden tidligere malignitet, der er aktiv inden for 2 år, bortset fra lokaliseret prostatacancer, cervixcarcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden, trin 1 differentieret thyreoideacancer eller duktalt carcinom in situ i brystet, der har/har gennemgået helbredende kirurgi eller stråling.
5. Metastaser fra det aktive centralnervesystem (CNS) er udelukket. Kendte hjernemetastaser skal tidligere have været behandlet og asymptomatiske i 2 uger og ikke progressive i størrelse eller antal i 4 uger før indskrivning, dokumenteret via scanninger. Fortsat brug af antikonvulsiva (hvis der ikke er mistanke om progressive hjernemetastaser) er acceptabelt. Patienter skal i øjeblikket være på en stabil, lavest mulig dosis af steroider.
6. Strålebehandling inden for 14 dage før den første planlagte dosis i denne undersøgelse, inklusive, derudover (om nødvendigt), tidsrammen for opløsning af eventuelle faktiske eller forventede toksiciteter fra sådan stråling.
7. Kendt HIV-, hepatitis B- eller hepatitis C-infektion eller aktiv infektion, der kræver systemisk intravenøs behandling
8. Anvendelse af monoklonalt baserede behandlinger inden for 4 uger (undtagen cetuximab, som ikke kræver en udvaskning), og al anden immunterapi (tumorvaccine, cytokin eller vækstfaktor givet for at kontrollere canceren) inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling.
9. Kemoterapi inden for 4 uger (undtagen bis-chlorethynitrosurea (BCNU), som skal være afsluttet mindst 6 uger) før påbegyndelse af behandlingen.
10. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før indgivelse af forsøgslægemidlet, og patienterne skal være raske.
11. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af studiebehandlingen
12. En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >450 ms); yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. en historie med hjertesvigt, familiehistorie med lang QT-syndrom eller aktiv hypokaliæmi eller ukorrigerbar elektrolytabnormitet); signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension eller arytmi, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV) relateret til primær hjertesygdom, ukontrolleret iskæmisk eller alvorlig hjerteklapsygdom; eller et af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald.
13. Krav til kronisk immunsuppressiv medicin inklusive systemiske kortikosteroider over den fysiologiske dosis (defineret som 20 mg/dag prednison eller tilsvarende).
14. Enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller indgivelse af forsøgslægemiddel eller kunne forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i retssagen.
15. Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
16. Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 3 måneder efter, at de er stoppet med at undersøge lægemidlet og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
17. Manglende evne til at sluge piller
18. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.