Badanie CDX-3379, ludzkiego przeciwciała monoklonalnego ukierunkowanego na ERBB3, w połączeniu z inhibitorem MEK, trametynibem, u pacjentów z zaawansowanym stadium mutacji NRAS i czerniakiem BRAF/NRAS typu dzikiego (WT)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Przeczytać, zrozumieć i przedstawić pisemną świadomą zgodę oraz, jeśli ma to zastosowanie, autoryzację ustawy HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) po pełnym wyjaśnieniu charakteru badania i musi być gotowy do przestrzegania wszystkich wymagań i procedur badania.

  2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi. 3. Pacjenci z rozpoznaniem potwierdzonego histologicznie zaawansowanego (zdefiniowanego jako nieoperacyjny stopień zaawansowania III lub IV) czerniaka z mutacją NRAS Q61 lub BRAF/NRAS WT, dla którego nie ma już standardowej terapii o potencjale wyleczenia lub pacjenci nie kwalifikują się lub nie tolerują terapii z potencjałem leczniczym.

  • Każdy standardowy test mutacji jest akceptowalny w celu udokumentowania statusu mutacji.

    4. Pacjenci muszą mieć archiwalną tkankę i co najmniej jedno miejsce chorobowe nadające się do biopsji:

  • W fazie Ib wszyscy pacjenci zostaną poddani świeżej biopsji guza
  • W fazie II pięciu pacjentów z mutacją NRAS i pięciu pacjentów z czerniakiem BRAF/NRAS WT zostanie poddanych świeżej biopsji guza 5. Mierzalna (docelowa) choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1). Zmiany docelowe wybrane do pomiarów guza powinny być tymi, w przypadku których dodatkowe (np. paliatywne) leczenie nie jest wskazane lub przewidywane.

  • Mierzalna choroba zgodnie z wymaganiami RECIST 1.1: zdefiniowana jako najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych > 10 mm i krótka oś dla zmian węzłowych > 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik 2 zmęczenie, bielactwo lub endokrynopatie podczas stabilnej terapii zastępczej) muszą ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego (lub powrócić do wartości wyjściowych) przed otrzymaniem badanego leczenia.

    7. Odpowiednie elektrolity, funkcje wątroby, nerek i hematologii, jak określono poniżej:

    a. Hemoglobina ≥ 9 g/dl b. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1500/mm3 c. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 d. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) (≤ 5 × ULN w przypadku przerzutów do wątroby) e.Bilirubina ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN w przypadkach udokumentowanej lub podejrzewanej choroby Gilberta) f.Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 g/dl lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/ min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN g. Stężenie magnezu, wapnia i potasu w surowicy w granicach normy 8. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni 9. Stan sprawności (PS) wg ECOG < 1 10. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, leczenia plan i testy laboratoryjne.

    11.Przesiewowe badanie EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości. 12. Skorygowany (Fridericia) QTcF musi wynosić < 480 milisekund. 13. Zezwolenie na wcześniejsze schematy terapii:

  • Brak limitu wcześniejszej liczby schematów
  • Musi ukończyć wcześniejszą chemioterapię cytotoksyczną co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia (z wyjątkiem bis-chloroetynynitromocznika (BCNU)), która musi zostać ukończona co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
  • Wcześniejsza miejscowa radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, a pacjent musi mieć wyjściowe obrazowanie obejmujące badanie PET-CT całego ciała lub tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy oraz w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania .

  • W przypadku przerzutów do OUN choroba musi być leczona i wykazywać stabilność za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii.

    14. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przynajmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki CDX-3379 (skuteczną formą antykoncepcji jest doustny środek antykoncepcyjny lub metodą podwójnej bariery) lub większą, zgodnie z wymaganiami na etykiecie dla trametynibu. Z tego wymogu zwolnione są pacjentki i/lub partnerzy, którzy są sterylni chirurgicznie lub po menopauzie.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:
  • Całkowita abstynencja lub
  • Sterylizacja męska lub żeńska lub

  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

    1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji; hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji.
    2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym 15. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniej CDX-3379 lub inne ukierunkowane środki anty-ErbB3.
2. Otrzymywał wcześniej trametynib lub inne inhibitory MEK.
3. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).
4. Inny wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu 2 lat, z wyjątkiem miejscowego raka gruczołu krokowego, raka szyjki macicy in situ, raka nieczerniakowego skóry, zróżnicowanego raka tarczycy w stopniu 1 lub raka przewodowego in situ piersi, który został/przeszedł operację wyleczenia lub radioterapię.
5. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczone. Znane przerzuty do mózgu muszą być wcześniej leczone i muszą być bezobjawowe przez 2 tygodnie oraz nie rozwijać się pod względem wielkości ani liczby przez 4 tygodnie przed włączeniem, udokumentowane za pomocą skanów. Dopuszczalne jest dalsze stosowanie leków przeciwdrgawkowych (przy braku podejrzenia postępujących przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą obecnie przyjmować stabilną, najniższą możliwą dawkę sterydów.
6. Radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszą zaplanowaną dawką w tym badaniu, w tym dodatkowo (jeśli to konieczne), ramy czasowe do ustąpienia wszelkich rzeczywistych lub przewidywanych toksyczności takiego promieniowania.
7. Znane zakażenie wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub typu C lub aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia dożylnego
8. Stosowanie jakichkolwiek terapii monoklonalnych w ciągu 4 tygodni (z wyjątkiem cetuksymabu, który nie wymaga wypłukiwania) i wszystkich innych immunoterapii (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu podawany w celu kontrolowania raka) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia w ramach badania.
9. Chemioterapia w ciągu 4 tygodni (z wyjątkiem bis-chloroetynynitromocznika (BCNU), która musi być zakończona przez minimum 6 tygodni) przed rozpoczęciem terapii.
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku, a pacjenci powinni wyzdrowieć.
11. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku
12. wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc na początku badania (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >450 ms); dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (TdP) (np. niewydolność serca w wywiadzie, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub aktywna hipokaliemia lub nieodwracalne zaburzenia elektrolitowe); istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie lub arytmia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) związana z pierwotną chorobą serca, niekontrolowana niedokrwienna lub ciężka wada zastawkowa serca; lub którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny.
13. Konieczność stosowania przewlekłych leków immunosupresyjnych, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach przekraczających dawkę fizjologiczną (zdefiniowaną jako 20 mg/dobę prednizonu lub jej odpowiednik).
14. Każdy inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do rozprawy.
15. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
16. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego podczas przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
17. Niemożność połknięcia tabletek
18. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.