Estudo de CDX-3379, um anticorpo monoclonal humano direcionado a ERBB3, em combinação com o inibidor de MEK, trametinibe, em pacientes com estágio avançado de mutação NRAS e melanoma BRAF/NRAS tipo selvagem (WT)

Critério de inclusão:

• 1. Leia, entenda e forneça consentimento informado por escrito e, se aplicável, autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde (HIPAA) após a natureza do estudo ter sido totalmente explicada e deve estar disposto a cumprir todos os requisitos e procedimentos do estudo.

  2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais. 3. Pacientes com diagnóstico de melanoma avançado confirmado histologicamente (definido como estágio III ou IV irressecável) com a mutação NRAS Q61 ou BRAF/NRAS WT para o qual não há terapia padrão remanescente com potencial curativo ou pacientes inelegíveis ou incapazes de tolerar a terapia com potencial curativo.

  • Qualquer padrão de teste de mutação de cuidado é aceitável para documentar o status da mutação.

    4. Os pacientes devem ter tecido de arquivo e pelo menos um local da doença passível de biópsia:

  • Para a fase Ib, todos os pacientes serão submetidos a biópsia de tumor fresco
  • Para a fase II, cinco pacientes com mutação NRAS e cinco pacientes com melanoma BRAF/NRAS WT serão submetidos a biópsia de tumor fresco 5. Doença mensurável (alvo) pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). As lesões-alvo selecionadas para medições tumorais devem ser aquelas em que tratamentos adicionais (por exemplo, paliativos) não são indicados ou antecipados.

  • Doença mensurável de acordo com os requisitos RECIST 1.1: definida como o diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais > 10 mm e eixo curto para lesões nodais > 15 mm usando técnicas convencionais 6.Toda toxicidade residual relacionada à radioterapia anterior ou terapias anticancerígenas (excluindo alopecia, grau 2 fadiga, vitiligo ou endocrinopatias em terapia de substituição estável) deve resolver para gravidade de grau 1 ou menos (ou retornar à linha de base) antes de receber o tratamento do estudo.

    7. Eletrólitos adequados, função hepática, renal e hematológica conforme definido abaixo:

    a.Hemoglobina ≥ 9 g/dL b.Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3 c.Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 d.Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN) (≤ 5 × LSN para casos envolvendo metástase hepática) e. Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (≤ 5 × LSN para casos de doença de Gilbert documentada ou suspeita) f. Creatinina sérica ≤ 1,5 g/dL ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥60 mL/ min para pacientes com creatinina sérica > 1,5 x LSN g. Magnésio, cálcio e potássio séricos dentro dos limites normais 8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas 9. ECOG performance status (PS) < 1 10. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, tratamento plano e exames laboratoriais.

    11. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas. 12. O QTcF corrigido (de Fridericia) deve ser < 480 milissegundos. 13. Permissão de regimes de terapia anteriores:

  • Sem limite no número anterior de regimes
  • Deve ter concluído a quimioterapia citotóxica anterior no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (exceto para bis-cloretintrosureia (BCNU)), que deve ter sido concluído no mínimo 6 semanas antes do início da terapia.
  • A radioterapia localizada anterior deve ter sido concluída no mínimo 2 semanas antes do início da terapia e o paciente deve ter imagem de linha de base com PET-CT ou tomografia computadorizada de corpo inteiro do tórax, abdômen e pelve e dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo .

  • Para metástases do SNC, a doença deve ser tratada e demonstrar estabilidade com ressonância magnética cerebral no mínimo 2 semanas antes do início da terapia.

    14. Ambos os pacientes do sexo masculino e feminino inscritos neste estudo devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final de CDX-3379 (uma forma eficaz de contracepção é um contraceptivo oral ou um método de barreira dupla) ou superior, de acordo com os requisitos do rótulo para trametinib. Pacientes e/ou parceiros cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa estão isentos desta exigência.

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 3 meses após a interrupção do medicamento em estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
  • abstinência total ou
  • Esterilização masculina ou feminina ou

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados; contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo.
    2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    3. Métodos de barreira contraceptiva: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida 15. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Recebeu CDX-3379 ou outros agentes direcionados anti-ErbB3 anteriormente.
2. Recebeu trametinibe ou outros agentes inibidores de MEK anteriormente.
3. Qualquer quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal concomitante para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
4. Outras malignidades prévias ativas dentro de 2 anos, exceto câncer de próstata localizado, carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele, câncer de tireoide diferenciado em estágio 1 ou carcinoma ductal in situ da mama que foi/foram submetidos a cirurgia curativa ou radiação.
5. As metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) são excluídas. As metástases cerebrais conhecidas devem ter sido previamente tratadas e assintomáticas por 2 semanas e não progressivas em tamanho ou número por 4 semanas antes da inscrição, documentadas por meio de varreduras. O uso continuado de anticonvulsivantes (na ausência de qualquer suspeita de metástases cerebrais progressivas) é aceitável. Os pacientes devem estar atualmente em uma dose estável e mais baixa possível de esteróides.
6. Radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose programada neste estudo, incluindo, além disso (se necessário), o prazo para resolução de quaisquer toxicidades reais ou antecipadas de tal radiação.
7. Infecção conhecida por HIV, hepatite B ou hepatite C, ou infecção ativa que requer terapia intravenosa sistêmica
8. Uso de qualquer terapia monoclonal dentro de 4 semanas (excluindo cetuximabe que não requer lavagem) e todas as outras imunoterapias (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) dentro de 2 semanas, antes da primeira dose de tratamento do estudo.
9. Quimioterapia dentro de 4 semanas (exceto para bis-cloretintrosureia (BCNU), que deve ter sido concluída em no mínimo 6 semanas) antes do início da terapia.
10. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo e os pacientes devem ser recuperados.
11. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do tratamento do estudo
12. Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >450 ms); fatores de risco adicionais para torsades de pointes (TdP) (por exemplo, história de insuficiência cardíaca, história familiar de síndrome do QT longo ou hipocalemia ativa ou anormalidade eletrolítica incorrigível); doença cardiovascular significativa incluindo angina pectoris instável, hipertensão ou arritmia não controlada, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classe III ou IV) relacionada com doença cardíaca primária, doença cardíaca isquémica ou valvular grave não controlada; ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de bypass da artéria coronária, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório.
13. Requisito de medicação imunossupressora crônica, incluindo corticosteroides sistêmicos acima da dose fisiológica (definida como 20 mg/dia de prednisona ou equivalente).
14. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada no julgamento.
15. Abuso conhecido de álcool ou drogas.
16. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após interromper o medicamento do estudo e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
17. Incapacidade de engolir comprimidos
18. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.