Untersuchung von CDX-3379, einem humanen monoklonalen Antikörper gegen ERBB3, in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Patienten mit NRAS-Mutante im fortgeschrittenen Stadium und BRAF/NRAS-Wildtyp-(WT)-Melanom

Einschlusskriterien:

• 1. Lesen, verstehen und geben Sie die schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls die HIPAA-Genehmigung (Health Insurance Portability and Accountability Act) ab, nachdem die Art der Studie vollständig erläutert wurde, und müssen bereit sein, alle Studienanforderungen und -verfahren einzuhalten.

  2. Männliche oder weibliche Patienten, die 18 Jahre oder älter sind. 3. Patienten mit der Diagnose eines histologisch bestätigten fortgeschrittenen Melanoms (definiert als nicht resezierbares Stadium III oder IV) mit der NRAS-Q61-Mutation oder BRAF/NRAS-WT, für die es keine verbleibende Standardtherapie mit Heilungspotenzial gibt oder für die die Patienten nicht in Frage kommen oder die Therapie nicht vertragen mit heilendem Potenzial.

  • Zur Dokumentation des Mutationsstatus ist jeder Standard-Mutationstest zulässig.

    4. Die Patienten müssen über Archivgewebe und mindestens eine Krankheitsstelle verfügen, die für eine Biopsie geeignet ist:

  • In Phase Ib werden alle Patienten einer neuen Tumorbiopsie unterzogen
  • In Phase II werden fünf Patienten mit NRAS-Mutation und fünf Patienten mit BRAF/NRAS-WT-Melanom einer frischen Tumorbiopsie unterzogen. 5. Messbare (Ziel-)Krankheit anhand der Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST 1.1). Für Tumormessungen sollten Zielläsionen ausgewählt werden, bei denen zusätzliche (z. B. palliative) Behandlungen nicht angezeigt oder zu erwarten sind.

  • Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Anforderungen: definiert als längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen > 10 mm und kurze Achse für nodale Läsionen > 15 mm unter Verwendung herkömmlicher Techniken 6. Alle verbleibenden Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Strahlentherapien oder Krebstherapien (ausgenommen Alopezie, Grad 2 Müdigkeit, Vitiligo oder Endokrinopathien unter stabiler Ersatztherapie) müssen vor Erhalt der Studienbehandlung auf Schweregrad 1 oder weniger zurückgehen (oder auf den Ausgangswert zurückkehren).

    7. Angemessene Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Hämatologiefunktion wie unten definiert:

    a. Hämoglobin ≥ 9 g/dl b. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 c. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 d. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 5 × ULN für Fälle mit Lebermetastasen) e.Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Fälle dokumentierter oder vermuteter Gilbert-Krankheit) f.Serumkreatinin ≤ 1,5 g/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/ min für Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 x ULN g. Serummagnesium, Kalzium und Kalium innerhalb normaler Grenzen 8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen 9. ECOG-Leistungsstatus (PS) < 1 10. Bereit und in der Lage, geplante Besuche und Behandlungen einzuhalten Plan und Labortests.

    11.Screening-EKG ohne klinisch signifikante Anomalien. 12. Korrigierter (Fridericias) QTcF muss < 480 Millisekunden sein. 13. Berücksichtigung bisheriger Therapieschemata:

  • Keine Begrenzung der vorherigen Anzahl an Therapien
  • Die vorherige zytotoxische Chemotherapie muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein (mit Ausnahme von Bischlorethinitroharnstoff (BCNU)), die mindestens 6 Wochen vor Beginn der Therapie abgeschlossen sein muss.
  • Die vorherige lokalisierte Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie abgeschlossen sein und der Patient muss innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine Grundbildgebung mit einem Ganzkörper-PET-CT oder CT-Scans von Brust, Bauch und Becken erhalten haben .

  • Bei ZNS-Metastasen muss die Krankheit mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie behandelt werden und mittels Gehirn-MRT eine Stabilität nachgewiesen werden.

    14. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von CDX-3379 eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (eine wirksame Form der Empfängnisverhütung ist ein orales Kontrazeptivum). eine Doppelbarriere-Methode) oder höher, wie in Übereinstimmung mit den Etikettenanforderungen für Trametinib. Patienten und/oder Partner, die chirurgisch unfruchtbar sind oder sich in der Postmenopause befinden, sind von dieser Verpflichtung ausgenommen.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:
  • Völlige Abstinenz bzw
  • Männliche oder weibliche Sterilisation bzw

  • Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

    1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden; Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel.
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen 15. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor CDX-3379 oder andere zielgerichtete Anti-ErbB3-Wirkstoffe erhalten.
2. Hatte zuvor Trametinib oder andere MEK-Inhibitoren erhalten.
3. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Insulin gegen Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
4. Andere frühere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren aktiv sind, mit Ausnahme von lokalisiertem Prostatakrebs, Zervixkarzinom in situ, nicht melanomatösem Karzinom der Haut, differenziertem Schilddrüsenkrebs im Stadium 1 oder duktalem Karzinom in situ der Brust, die sich einer kurativen Operation oder Bestrahlung unterzogen haben.
5. Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) sind ausgeschlossen. Bekannte Hirnmetastasen müssen zuvor behandelt worden sein und seit 2 Wochen asymptomatisch sein und dürfen in den letzten 4 Wochen vor der Einschreibung weder in ihrer Größe noch in ihrer Anzahl fortschreiten, dokumentiert durch Scans. Die fortgesetzte Anwendung von Antikonvulsiva (sofern kein Verdacht auf fortschreitende Hirnmetastasen besteht) ist akzeptabel. Die Patienten müssen derzeit eine stabile, niedrigstmögliche Steroiddosis erhalten.
6. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten geplanten Dosis in dieser Studie, einschließlich zusätzlich (falls erforderlich) des Zeitrahmens für die Beseitigung tatsächlicher oder erwarteter Toxizitäten durch diese Strahlung.
7. Bekannte HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder aktive Infektion, die eine systemische intravenöse Therapie erfordert
8. Anwendung aller monoklonalen Therapien innerhalb von 4 Wochen (mit Ausnahme von Cetuximab, das kein Auswaschen erfordert) und aller anderen Immuntherapien (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Krebsbekämpfung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen (mit Ausnahme von Bischlorethinitroharnstoff (BCNU), die mindestens 6 Wochen zurückliegen muss) vor Therapiebeginn.
10. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und die Patienten sollten sich erholt haben.
11. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments
12. Eine deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms); zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de pointes (TdP) (z. B. eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder aktive Hypokaliämie oder nicht korrigierbare Elektrolytanomalie); schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association) im Zusammenhang mit einer primären Herzerkrankung, unkontrollierter ischämischer oder schwerer Herzklappenerkrankung; oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall.
13. Bedarf an chronischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich systemischer Kortikosteroide oberhalb der physiologischen Dosis (definiert als 20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent).
14. Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfers dazu führen würde, dass der Patient nicht für die Teilnahme geeignet ist in den Prozess.
15. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
16. Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
18. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.