Studie CDX-3379, lidské monoklonální protilátky zacílené na ERBB3, v kombinaci s inhibitorem MEK, trametinibem, u pacientů s pokročilým stádiem mutantu NRAS a BRAF/NRAS divokého typu (WT) melanomu

Kritéria pro zařazení:

• 1. Po úplném vysvětlení podstaty studie si přečtěte, pochopte a poskytněte písemný informovaný souhlas a, je-li to relevantní, povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) a musíte být ochotni splnit všechny požadavky a postupy studie.

  2. Mužské nebo ženské pacienty, kteří jsou starší 18 let. 3. Pacienti s diagnózou histologicky potvrzeného pokročilého (definovaného jako neresekabilní stadium III nebo IV) melanomu s mutací NRAS Q61 nebo BRAF/NRAS WT, u kterého nezbývá žádná standardní terapie s kurativním potenciálem nebo pacienti nejsou vhodní nebo nejsou schopni terapii tolerovat s léčebným potenciálem.

  • Pro dokumentaci stavu mutace je přijatelný jakýkoli standardní test mutací.

    4. Pacienti musí mít archivní tkáň a alespoň jedno místo onemocnění přístupné biopsii:

  • Pro fázi Ib všichni pacienti podstoupí čerstvou biopsii nádoru
  • Ve fázi II podstoupí pět pacientů s mutací NRAS a pět pacientů s melanomem BRAF/NRAS WT čerstvou biopsii nádoru. 5. Kritéria měřitelné (cílové) onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1). Cílové léze vybrané pro měření nádoru by měly být ty, kde není indikována nebo předpokládána další (např. paliativní) léčba.

  • Měřitelné onemocnění podle požadavků RECIST 1.1: definováno jako nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze > 10 mm a krátká osa pro léze uzlin > 15 mm za použití konvenčních technik 6. Veškerá reziduální toxicita související s předchozí radioterapií nebo protinádorovými terapiemi (kromě alopecie, stupně 2 únava, vitiligo nebo endokrinopatie při stabilní substituční terapii) se musí před přijetím studijní léčby upravit na stupeň závažnosti 1 nebo nižší (nebo se vrátit na výchozí hodnotu).

    7. Adekvátní funkce elektrolytů, jater, ledvin a hematologie, jak je definováno níže:

    a. Hemoglobin ≥ 9 g/dl b. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 c. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 d. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × N horní hranice normy 5 × ULN pro případy zahrnující jaterní metastázy) e. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro případy dokumentované nebo suspektní Gilbertovy choroby) f. Sérový kreatinin ≤ 1,5 g/dl nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/ min pro pacienty se sérovým kreatininem > 1,5 x ULN g. Hořčík, vápník a draslík v séru v normálních mezích 8. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů 9. ECOG výkonnostní stav (PS) < 1 10. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčba plán a laboratorní testy.

    11. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit. 12. Opravené (Fridericiino) QTcF musí být < 480 milisekund. 13. Povolení předchozích léčebných režimů:

  • Bez omezení na předchozí počet režimů
  • Musí absolvovat předchozí cytotoxickou chemoterapii minimálně 4 týdny před zahájením studijní léčby (s výjimkou bis-chlorethynitrosurey (BCNU)), která musí být dokončena minimálně 6 týdnů před zahájením léčby.
  • Předchozí lokalizovaná radiační terapie musí být dokončena minimálně 2 týdny před zahájením léčby a pacient musí mít základní zobrazení s celotělovým PET-CT nebo CT vyšetřením hrudníku, břicha a pánve a do 4 týdnů před zařazením do studie .

  • U metastáz do CNS musí být onemocnění léčeno a musí prokázat stabilitu pomocí MRI mozku minimálně 2 týdny před zahájením léčby.

    14. Oba pacienti zařazeni do této studie musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce v průběhu studie a alespoň po dobu 6 měsíců po poslední dávce CDX-3379 (účinnou formou antikoncepce je perorální antikoncepce nebo metoda s dvojitou bariérou) nebo vyšší, jak je v souladu s požadavky na štítku pro trametinib. Pacientky a/nebo partneři, kteří jsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální, jsou z tohoto požadavku osvobozeni.

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 3 měsíce po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
  • Totální abstinence popř
  • Mužská nebo ženská sterilizace popř

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce; hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce.
    2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem 15. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve obdržel CDX-3379 nebo jiné anti-ErbB3 cílené látky.
2. Dříve dostával trametinib nebo jiné inhibitory MEK.
3. Jakákoli souběžná chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
4. Jiné předchozí malignity aktivní během 2 let, s výjimkou lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomatózního karcinomu kůže, diferencovaného karcinomu štítné žlázy stadia 1 nebo duktálního karcinomu in situ prsu, který podstoupil/a podstoupil/a kurativní operaci nebo ozařování.
5. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeny. Známé mozkové metastázy musely být předtím léčeny a asymptomatické po dobu 2 týdnů a neměly progresivní velikost nebo počet po dobu 4 týdnů před zařazením, dokumentováno skenováním. Pokračování v užívání antikonvulziv (při absenci jakéhokoli podezření na progresivní mozkové metastázy) je přijatelné. Pacienti musí v současné době užívat stabilní, nejnižší možnou dávku steroidů.
6. Radiační terapie během 14 dnů před první plánovanou dávkou v této studii, včetně navíc (pokud je to nutné) časového rámce pro vyřešení jakékoli skutečné nebo předpokládané toxicity takového záření.
7. Známá infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C nebo aktivní infekce vyžadující systémovou intravenózní léčbu
8. Použití jakékoli monoklonální terapie během 4 týdnů (kromě cetuximabu, který nevyžaduje vymývání) a veškeré další imunoterapie (protinádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
9. Chemoterapie do 4 týdnů (s výjimkou bis-chlorethynitrosurey (BCNU), která musí být dokončena minimálně 6 týdnů) před zahájením léčby.
10. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku a pacienti by měli být zotaveni.
11. Užívání jiných hodnocených léků během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studijní léčby
12. Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakovaný průkaz QTc intervalu >450 ms); další rizikové faktory pro torsades de pointes (TdP) (např. anamnéza srdečního selhání, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo aktivní hypokalémie nebo neopravitelná elektrolytová abnormalita); významné kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze nebo arytmie, městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association) související s primárním srdečním onemocněním, nekontrolované ischemické nebo těžké chlopenní srdeční onemocnění; nebo kterékoli z následujících během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka.
13. Požadavek na chronickou imunosupresivní medikaci včetně systémových kortikosteroidů nad fyziologickou dávku (definovanou jako 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalent).
14. Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by mohly zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by mohly narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie nevhodný. do soudního procesu.
15. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
16. Sexuálně aktivní muži musí používat kondom během pohlavního styku během užívání léku a 3 měsíce po vysazení studovaného léku a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
17. Neschopnost spolknout pilulky
18. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.