進行性、難治性の肺または胃腸膵臓の低分化型神経内分泌腫瘍 (NEC) 患者におけるニボルマブ +/- イピリムマブ (NIPINEC)

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. WHO パフォーマンスステータス 0 - 1
3. 平均余命 > 12週間
4. 低分化神経内分泌癌 (NEC): 腫瘍細胞による PD-L1 発現状態とは独立して、胃腸膵臓 NEC (WHO 2010 分類) の大きな細胞と小さな細胞 (WHO 2010 分類) および肺 NEC の大きな細胞のみ (WHO 2015 分類)。 -顕著な（> 70％）NECコンポーネントを含む混合腫瘍が適格です
5. -少なくとも1ラインのプラチンベースの化学療法を含む、1または2ラインの治療後の腫瘍の進行
6. 切除不能な局所進行または転移期
7. -固形腫瘍のRECIST 1.1ガイドラインに従って測定可能な疾患
8. -患者は適切な臓器機能を持っている必要があります：クレアチニンクリアランス> 50 mL /分（Cockcroft式）、好中球数≥1500 / mm3;血小板 > 100,000/mm3 ;ヘモグロビン > 9 g/dL; -肝酵素 < 3 x ULN (正常の上限) 総ビリルビン ≤ 2 × ULN 記録されたギルバート症候群 (≤ 5 × ULN) または肝転移のある被験者を除き、ベースラインの総ビリルビンが 3.0 mg/dL 以下でなければならない
9. -患者は、以前の治療に関連するすべての毒性から、許容可能なベースライン状態まで回復している必要があります。または、国立がん研究所の有害事象の共通用語基準（NCI CTCAE v4.0）グレード0または1（安全上のリスクとは見なされない毒性を除く）、脱毛症や白斑など
10. 中央審査プロセスおよびトランスレーショナル リサーチ プロジェクトのための腫瘍材料の利用可能性
11. -不安定な全身性疾患および心理的、家族的、社会学的または地理的要因がないため、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールへの準拠が妨げられる可能性があります。
12. 患者を含める前に、ICH/GCP、および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。
13. -滅菌されていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、治験薬の最初の投与の28日前に非常に効果的な避妊方法を使用する必要があり、最終投与後6か月間そのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります治験薬の;この時点以降の避妊の中止は、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 また、治験薬の最終投与後 6 か月間は卵細胞の提供を控えなければなりません。 ニボルマブの投与を受けている男性で、妊娠の可能性がある女性と性的に活発な男性は、ニボルマブの最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。
14. 患者は、社会保障保険の加入者または受益者でなければなりません。

除外基準:

1. 忍耐
2. 高分化神経内分泌腫瘍（消化器のWHO 2010分類によるNET G1およびG2、または肺WHO 2015分類による定型/非定型カルチノイド腫瘍）
3. 小細胞肺NEC（未成年者を除く）
4. -肺NECの既知のEGFR活性化変異またはALKまたはROS1再編成
5. -脳転移、ただし、外科的に切除された場合、または定位放射線療法で治療された場合を除き、含める前の3か月以内に進化がなく、無症候性の患者
6. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんを除く他の悪性腫瘍の最近の病歴を持つ患者、および治癒的に治療された in situ がん。 腺癌を含む固形腫瘍の病歴があり、化学療法の有無にかかわらず根治的な方法で治療され、無作為化の2年以上前に疾患の証拠がない患者も含めることができます。
7. -原発性免疫不全の病歴、治療的免疫抑制を必要とする臓器移植の病歴、および無作為化から28日以内の免疫抑制剤の使用、または他の免疫療法による重度（グレード3または4）の免疫介在性毒性の既往。
8. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 無作為化から14日以内。 鼻腔内/吸入または局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの用量は、プレドニゾンと同等の1日あたり≤10 mgであり、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
9. -無作為化前の30日以内に弱毒生ワクチンを投与。
10. -間質性肺疾患の既知の病歴または間質性肺疾患のCTスキャンの兆候。

11. -全身性エリテマトーデスまたはウェゲナー肉芽腫症を含む、活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患を有する被験者。

    注 : I 型糖尿病または甲状腺機能低下症の被験者は、ホルモン補充療法のみが必要な場合に適格です。

    全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）を有する被験者は、登録を許可されています。

12. -炎症性または過敏性腸疾患（例、憩室炎、大腸炎、クローン病）、過敏性腸疾患、セリアック病、または下痢に関連するその他の深刻な胃腸の慢性疾患の活動性または病歴。 憩室症が許可されていることに注意してください。

13. -活動性または制御されていない感染症を患っている患者、またはプロトコルに従って患者を管理することを許可しない深刻な病気または病状を患っている患者。 これには以下が含まれますが、これらに限定されません。

    • -活動性結核疾患の既往歴;
    • -血清学的評価による既知の急性または慢性のB型またはC型肝炎。 肝炎の血清学的後遺症を有する患者（ウイルスに対する抗体検査が血清学的に陽性）で、肝炎を伴わない患者を含めることができる。
    • 既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
14. -この研究で投与されたもの以外の抗癌療法（例、化学療法、他の標的療法、実験薬など）の同時投与
15. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療
16. 以前の化学療法または放射線療法（緩和放射線療法を除く）の最後の投与は、無作為化の3週間以内に受けました。
17. 説明書の理解を妨げる精神病歴のある患者
18. 自由を剥奪された、または家庭教師の権限下に置かれた個人。
19. 効果的な避妊を実践したくない。 妊娠中または授乳中の女性。
20. -他の重篤なおよび/または制御されていない医学的疾患を併発している患者 研究への参加を危うくする可能性がある