Nivolumabi +/- Ipilimumabi potilailla, joilla on edenneet, refraktaariset keuhko- tai gastroenteropankreaattiset huonosti erilaistuneet neuroendokriiniset kasvaimet (NEC) (NIPINEC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. WHO:n suorituskykytila ​​0–1
3. Elinajanodote > 12 viikkoa
4. Huonosti erilaistunut neuroendokriininen karsinooma (NEC): suuret ja pienet solut gastroenteropankreattiselle NEC:lle (WHO 2010 -luokitus) ja vain suuret solut keuhkojen NEC:lle (WHO 2015 -luokitus), riippumatta kasvainsolujen PD-L1-ekspression tilasta; sekakasvaimet, joissa on näkyvä (> 70 %) NEC-komponentti, ovat kelvollisia
5. Kasvaimen eteneminen yhden tai kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien vähintään yksi platinapohjainen kemoterapia
6. Ei-leikkausvaiheessa paikallisesti edennyt tai metastaattinen vaihe
7. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -ohjeiden mukaisesti kiinteille kasvaimille
8. Potilaiden elinten toiminnan tulee olla riittävä: kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-kaava), neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3; Verihiutaleet > 100 000/mm3; Hemoglobiini > 9 g/dl; maksaentsyymit < 3 x ULN (normaalin yläraja) kokonaisbilirubiinin ollessa ≤ 2 x ULN paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (≤ 5 x ULN) tai maksametastaasi, joiden lähtötilanteen kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl
9. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuuksista, hyväksyttävään lähtötilanteeseen tai kansallisen syöpäinstituutin haittatapahtumien yleisten termien kriteerien (NCI CTCAE v4.0) luokkaan 0 tai 1, lukuun ottamatta toksisuutta, jota ei pidetä turvallisuusriskinä. kuten hiustenlähtö tai vitiligo
10. Kasvainmateriaalin saatavuus keskustarkasteluprosesseihin ja translaatiotutkimusprojekteihin
11. Epästabiilien systeemisten sairauksien ja psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten tekijöiden puuttuminen, jotka voivat haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista.
12. Ennen kuin potilas otetaan mukaan, on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.
13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää 28 päivää ennen tutkimusvalmisteen ensimmäistä annosta, ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. tutkimustuotteesta; ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Heidän on myös pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta 6 kuukauden ajan tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
14. Potilaan tulee kuulua sosiaaliturvaan tai olla sen edunsaaja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat
2. Hyvin erilaistunut neuroendokriininen kasvain (NET G1 ja G2 ruoansulatuskanavan WHO 2010 -luokituksen mukaan tai tyypillinen/epätyypillinen karsinoidikasvain keuhkojen WHO 2015 -luokituksen mukaan)
3. Pienisoluinen keuhkojen NEC (paitsi alaikäisenä
4. Tunnettu EGFR:ää aktivoiva mutaatio tai ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestely keuhkojen NEC:lle
5. Aivometastaasi, paitsi jos se on leikattu kirurgisesti tai hoidettu stereotaksisella sädehoidolla ilman kehitystä 3 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä, ja oireeton potilas
6. Potilaat, joilla on äskettäin muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä ja parantavasti hoidettu in situ -syöpä. Mukaan voidaan ottaa myös potilaat, joilla on ollut kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien adenokarsinooma ja joita on hoidettu parantavalla tavalla kemoterapialla tai ilman ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta > 2 vuotta ennen satunnaistamista.
7. Primaarinen immuunipuutos, terapeuttista immunosuppressiota vaativa elinsiirto ja immunosuppressiivisten aineiden käyttö 28 päivän kuluessa satunnaistamisesta tai aiempi vakava (asteen 3 tai 4) immuunivälitteinen toksisuus muusta immuunihoidosta.
8. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Nenänsisäiset/inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤ 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
9. Elävä heikennetty rokotus annettu 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
10. Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai CT-skannaus merkkejä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

11. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosis tai Wegenerin granulomatoosi.

    Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin I diabetes melliitti tai kilpirauhasen vajaatoiminta, ovat kelvollisia, jos he tarvitsevat vain hormonikorvaushoitoa.

    Henkilöt, joilla on ihosairauksia (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua.

12. Aktiivinen tai aiempi tulehduksellinen tai ärtyvä suolistosairaus (esim. divertikuliitti, paksusuolitulehdus, Crohnin tauti), ärtyvä suolistosairaus, keliakia tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli. Huomaa, että divertikuloosi on sallittu.

13. Potilaat, joilla on aktiivisia tai hallitsemattomia infektioita tai vakavia sairauksia tai sairauksia, jotka eivät mahdollista potilaan hoitoa protokollan mukaisesti. Tämä sisältää, mutta ei rajoitu näihin:

    • tiedetty aiempi aktiivisen tuberkuloosin sairaus;
    • serologisen arvioinnin perusteella tunnettu akuutti tai krooninen B- tai C-hepatiitti. Potilaat, joilla on hepatiitin serologisia jälkitauteja (vasta-ainetesti serologisesti positiivisia virukselle), voidaan ottaa mukaan ilman hepatiittia.
    • tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
14. Muiden kuin tässä tutkimuksessa annettujen syövän vastaisten hoitojen (esim. kemoterapia, muu kohdennettu hoito, kokeellinen lääke jne.) samanaikainen antaminen
15. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin
16. Viimeinen aiemman kemoterapian tai sädehoidon annos (palliatiivista sädehoitoa lukuun ottamatta) saatiin alle 3 viikkoa ennen satunnaistamista;
17. Potilaat, joilla on psykiatrista historiaa, joka haittaa esitteen ymmärtämistä
18. Vapaudesta riistetty tai ohjaajan alaisuudessa oleva henkilö.
19. Haluttomuus harjoittaa tehokasta ehkäisyä. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
20. Potilaat, joilla on samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen