Nivolumab +/- Ipilimumab u pacientů s pokročilými, refrakterními plicními nebo gastroenteropankreatickými špatně diferencovanými neuroendokrinními nádory (NEC) (NIPINEC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Stav výkonu podle WHO 0–1
3. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
4. Špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom (NEC): velké a malé buňky pro gastroenteropankreatický NEC (klasifikace WHO 2010) a pouze velké buňky pro NEC plic (klasifikace WHO 2015), nezávisle na stavu exprese PD-L1 nádorovými buňkami; vhodné jsou smíšené nádory s výraznou (>70 %) NEC složkou
5. Progrese nádoru po jedné nebo dvou liniích léčby, včetně alespoň jedné linie chemoterapie na bázi platiny
6. Neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické stadium
7. Měřitelné onemocnění podle pokynů RECIST 1.1 pro solidní nádory
8. Pacienti musí mít adekvátní orgánové funkce: clearance kreatininu > 50 ml/min (Cockcroftův vzorec), počet neutrofilů ≥ 1500/mm3; Krevní destičky > 100 000/mm3; Hemoglobin > 9 g/dl; jaterní enzymy < 3 x ULN (horní hranice normy) s celkovým bilirubinem ≤ 2 x ULN s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤ 5 × ULN) nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
9. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, na přijatelný výchozí stav nebo podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE v4.0) stupně 0 nebo 1 Národního institutu pro rakovinu, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo
10. Dostupnost nádorového materiálu pro centrální recenzní procesy a projekty translačního výzkumu
11. Absence jakéhokoli nestabilního systémového onemocnění a jakýchkoli psychologických, familiárních, sociologických nebo geografických faktorů potenciálně bránících dodržování protokolu studie a plánu sledování.
12. Před zařazením pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.
13. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného produktu; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vajíček po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce nivolumabu.
14. Pacient musí být účastníkem nebo příjemcem sociálního pojištění.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti
2. Dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor (NET G1 a G2 podle digestivní klasifikace WHO 2010 nebo typický/atypický karcinoidní nádor podle plicní klasifikace WHO 2015)
3. Malobuněčný plicní NEC (kromě malého
4. Známá aktivační mutace EGFR nebo přeuspořádání ALK nebo ROS1 pro plicní NEC
5. Mozkové metastázy, kromě případů, kdy byly chirurgicky resekovány nebo léčeny stereotaxickou radioterapií bez vývoje během 3 měsíců před zařazením, a asymptomatický pacient
6. Pacienti s nedávnou anamnézou jiných malignit kromě adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu a kurativně léčeného in situ karcinomu. Mohou být zahrnuti i pacienti s anamnézou solidních nádorů, včetně adenokarcinomu, léčení kurativním způsobem s chemoterapií nebo bez ní a bez jakýchkoli známek onemocnění > 2 roky před randomizací.
7. Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza transplantace orgánu, který vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od randomizace nebo předchozí anamnéza těžké (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie.
8. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Intranazální/inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
9. Živá atenuovaná vakcinace podaná během 30 dnů před randomizací.
10. Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na CT vyšetření.

11. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, včetně systémového lupus erytematózy nebo Wegenerovy granulomatózy.

    Poznámka: Subjekty s diabetem mellitidou typu I nebo hypotyreózou jsou způsobilé, pokud vyžadují pouze hormonální substituční terapii.

    Subjekty s kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou zapsat.

12. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé nebo dráždivé střevní onemocnění (např. divertikulitida, kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem. Upozorňujeme, že divertikulóza je povolena.

13. Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu. To zahrnuje, ale není omezeno na:

    • známá předchozí anamnéza aktivního tuberkulózního onemocnění;
    • známá akutní nebo chronická hepatitida B nebo C sérologickým vyšetřením. Mohli by být zahrnuti pacienti se sérologickými následky hepatitidy (test protilátek sérologicky pozitivní na virus) bez hepatitidy.
    • známá infekce virem lidské imunodeficience.
14. Současné podávání jakýchkoliv protirakovinných terapií (např. chemoterapie, jiné cílené terapie, experimentálního léku atd.) jiných než těch, které jsou podávány v této studii
15. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů
16. Poslední dávka předchozí chemoterapie nebo radiační terapie (s výjimkou paliativní radioterapie) byla podána méně než 3 týdny před randomizací;
17. Pacienti s psychiatrickou anamnézou, která brání porozumění informačnímu letáku
18. Jednotlivec zbavený svobody nebo pod dohledem učitele.
19. Neochota používat účinnou antikoncepci. Těhotné nebo kojící ženy.
20. Pacienti s jiným souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, které by mohlo ohrozit účast ve studii