Nivolumab +/- Ipilimumab hos patienter med avancerede, refraktære pulmonale eller gastroenteropankreatiske dårligt differentierede neuroendokrine tumorer (NEC'er) (NIPINEC)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. WHO præstationsstatus 0 - 1
3. Forventet levetid > 12 uger
4. Dårligt differentieret neuroendokrint karcinom (NEC): store og små celler til gastroenteropancreatisk NEC (WHO 2010 klassifikation) og kun store celler til lunge NEC (WHO 2015 klassifikation), uafhængigt af PD-L1 ekspressionsstatus af tumorceller; blandede tumorer med en fremtrædende (>70 %) NEC-komponent er kvalificerede
5. Tumorprogression efter en eller to behandlingslinjer, inklusive mindst én linje platinbaseret kemoterapi
6. Uoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk stadium
7. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer for solide tumorer
8. Patienterne skal have tilstrækkelig organfunktion: kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-formel), antal neutrofiler ≥ 1500/mm3; Blodplader > 100 000/mm3; Hæmoglobin > 9 g/dL; leverenzymer < 3 x ULN (øvre grænse for normal) med total bilirubin ≤ 2 × ULN undtagen forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom (≤ 5 × ULN) eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
9. Patienter skal være kommet sig over alle toksiciteter forbundet med tidligere behandling, til acceptabel baseline-status eller et National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.0) Grade of 0 eller 1, bortset fra toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko, såsom alopeci eller vitiligo
10. Tilgængelighed af tumormateriale til centrale reviewprocesser og translationelle forskningsprojekter
11. Fravær af ustabil systemisk sygdom og psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
12. Før patientinkludering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.
13. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode i 28 dage før den første dosis af forsøgsproduktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 6 måneder efter den sidste dosis. af undersøgelsesprodukt; ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. De skal også afstå fra ægcelledonation i 6 måneder efter den endelige dosis af forsøgsproduktet. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis nivolumab.
14. Patienten skal være tilknyttet eller være begunstiget af socialsikring.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter
2. Veldifferentieret neuroendokrin tumor (NET G1 og G2 i henhold til fordøjelses WHO 2010 klassificering eller typisk/atypisk carcinoid tumor i henhold til lunge WHO 2015 klassificering)
3. Småcellet lunge NEC (undtagen som en mindreårig
4. Kendt EGFR-aktiverende mutation eller ALK- eller ROS1-omlejring for lunge-NEC
5. Hjernemetastaser, undtagen hvis kirurgisk resektion eller behandlet med stereotaksisk strålebehandling uden udvikling inden for 3 måneder før inklusion, og asymptomatisk patient
6. Patienter med en nylig anamnese med andre maligniteter undtagen tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer og kurativt behandlet in-situ cancer. Patienter med solide tumorer i anamnesen, inklusive adenokarcinom, behandlet på en kurativ måde med eller uden kemoterapi og uden tegn på sygdom >2 år før randomisering kan også inkluderes.
7. Anamnese med primær immundefekt, anamnese med organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter randomisering eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmedieret toksicitet fra anden immunterapi.
8. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Intranasale/inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
9. Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før randomisering.
10. Kendt historie med interstitiel lungesygdom eller CT-scanningstegn på interstitiel lungesygdom.

11. Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder systemisk lupus erythematosis eller Wegeners granulomatose.

    Bemærk: Personer med type I diabetes melitis eller hypothyroidisme er kvalificerede, hvis de kun har behov for hormonsubstitutionsterapi.

    Personer med hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.

12. Aktiv eller historie med inflammatorisk eller irritabel tarmsygdom (f.eks. diverticulitis, colitis, Crohns), irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré. Bemærk at divertikulose er tilladt.

13. Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

    • kendt tidligere historie med aktiv tuberkulose-sygdom;
    • kendt akut eller kronisk B- eller C-hepatitis ved serologisk vurdering. Patienter med serologiske følgesygdomme af hepatitis (antistoffer tester serologisk positive for virus) uden hepatitis kunne inkluderes.
    • kendt human immundefekt virusinfektion.
14. Samtidig administration af enhver anti-cancer-terapi (f.eks. kemoterapi, anden målrettet terapi, eksperimentelt lægemiddel osv.) bortset fra dem, der administreres i denne undersøgelse
15. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways
16. Den sidste dosis af tidligere kemoterapi eller strålebehandling (med undtagelse af palliativ strålebehandling) blev modtaget mindre end 3 uger før randomisering;
17. Patienter med en psykiatrisk historie, der hindrer forståelsen af ​​informationsfolderen
18. Person frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed.
19. Uvilje til at praktisere effektiv prævention. Gravide eller ammende kvinder.
20. Patienter med anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen