Nivolumabe +/- Ipilimumabe em pacientes com tumores neuroendócrinos (NECs) avançados, refratários, pulmonares ou gastroenteropancreáticos mal diferenciados (NIPINEC)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Status de desempenho da OMS 0 - 1
3. Expectativa de vida > 12 semanas
4. Carcinoma neuroendócrino (NEC) pouco diferenciado: células grandes e pequenas para ECN gastroenteropancreática (classificação da OMS 2010) e apenas células grandes para ECN do pulmão (classificação da OMS 2015), independentemente do estado de expressão de PD-L1 pelas células tumorais; tumores mistos com um componente NEC proeminente (>70%) são elegíveis
5. Progressão do tumor após uma ou duas linhas de tratamento, incluindo pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina
6. Estágio localmente avançado ou metastático irressecável
7. Doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 para tumores sólidos
8. Os pacientes devem ter função orgânica adequada: depuração de creatinina > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft), contagem de neutrófilos ≥ 1500/mm3; Plaquetas > 100 000/mm3 ; Hemoglobina > 9 g/dL; enzimas hepáticas < 3 x LSN (limite superior do normal) com bilirrubina total ≤ 2 x LSN, exceto indivíduos com síndrome de Gilbert documentada (≤ 5 x LSN) ou metástase hepática, que devem ter bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL
9. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior, para um estado inicial aceitável ou um Critério de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE v4.0) Grau de 0 ou 1, exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia ou vitiligo
10. Disponibilidade de material tumoral para processos de revisão central e projetos de pesquisa translacional
11. Ausência de qualquer doença sistêmica instável e quaisquer fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
12. Antes da inclusão do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.
13. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e devem concordar em continuar usando tais precauções por 6 meses após a dose final de produto experimental; a cessação da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Eles também devem abster-se de doar óvulos por 6 meses após a dose final do produto experimental. Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose de nivolumab.
14. O paciente deve ser filiado ou beneficiário de um seguro de segurança social.

Critério de exclusão:

1. Pacientes
2. Tumor neuroendócrino bem diferenciado (NET G1 e G2 de acordo com a classificação digestiva da OMS 2010 ou tumor carcinoide típico/atípico de acordo com a classificação pulmonar da OMS 2015)
3. ECN de pulmão de pequenas células (exceto como menor
4. Mutação ativadora de EGFR conhecida ou rearranjo ALK ou ROS1 para ECN pulmonar
5. Metástase cerebral, exceto se ressecada cirurgicamente ou tratada com radioterapia estereotáxica sem evolução nos 3 meses anteriores à inclusão e paciente assintomático
6. Pacientes com história recente de outras malignidades, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado e câncer in situ tratado curativamente. Pacientes com história de tumores sólidos, incluindo adenocarcinoma, tratados de forma curativa com ou sem quimioterapia e sem qualquer evidência de doença >2 anos antes da randomização também podem ser incluídos.
7. História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após a randomização ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica.
8. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides tópicos ou intranasais/inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
9. Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes da randomização.
10. História conhecida de doença pulmonar intersticial ou sinais de tomografia computadorizada de doença pulmonar intersticial.

11. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener.

    Nota: Indivíduos com diabetes melito tipo I ou hipotireoidismo são elegíveis se apenas necessitarem de terapia de reposição hormonal.

    Indivíduos com doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever.

12. Ativo ou histórico de doença inflamatória ou do intestino irritável (por exemplo, diverticulite, colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas à diarreia. Observe que a diverticulose é permitida.

13. Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:

    • história prévia conhecida de tuberculose-doença ativa;
    • hepatite B ou C aguda ou crônica conhecida por avaliação sorológica. Podem ser incluídos pacientes com sequelas sorológicas de hepatite (teste de anticorpos sorologicamente positivo para vírus) sem hepatite.
    • infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
14. Administração simultânea de quaisquer terapias anticancerígenas (por exemplo, quimioterapia, outra terapia direcionada, droga experimental, etc.) além daquelas administradas neste estudo
15. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
16. A última dose de quimioterapia ou radioterapia prévia (com exceção da radioterapia paliativa) foi recebida menos de 3 semanas antes da randomização;
17. Pacientes com antecedentes psiquiátricos que dificultem a compreensão do folheto informativo
18. Indivíduo privado de liberdade ou colocado sob a autoridade de um tutor.
19. Falta de vontade de praticar o controle de natalidade eficaz. Mulheres grávidas ou lactantes.
20. Pacientes com outras doenças médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo