Nivolumab +/- Ipilimumab in pazienti con tumori neuroendocrini scarsamente differenziati (NEC) avanzati, refrattari o gastroenteropancreatici (NIPINEC)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Stato delle prestazioni dell'OMS 0 - 1
3. Aspettativa di vita > 12 settimane
4. Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (NEC): cellule grandi e piccole per NEC gastroenteropancreatico (classificazione OMS 2010) e solo grandi cellule per NEC polmonare (classificazione OMS 2015), indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali; sono ammissibili i tumori misti con una componente NEC prominente (> 70%).
5. Progressione del tumore dopo una o due linee di trattamento, inclusa almeno una linea di chemioterapia a base di platino
6. Stadio localmente avanzato o metastatico non resecabile
7. Malattia misurabile secondo le linee guida RECIST 1.1 per i tumori solidi
8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità organica: clearance della creatinina > 50 mL/min (formula di Cockcroft), conta dei neutrofili ≥ 1500/mm3; Piastrine > 100 000/mm3 ; Emoglobina > 9 g/dL; enzimi epatici < 3 x ULN (limite superiore della norma) con bilirubina totale ≤ 2 × ULN ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (≤ 5 × ULN) o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤ 3,0 mg/dL
9. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile o a un grado 0 o 1 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v4.0), ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come l'alopecia o la vitiligine
10. Disponibilità di materiale tumorale per processi di revisione centrale e progetti di ricerca traslazionale
11. Assenza di qualsiasi malattia sistemica instabile e qualsiasi fattore psicologico, familiare, sociologico o geografico che possa potenzialmente ostacolare la conformità con il protocollo di studio e il programma di follow-up.
12. Prima dell'inclusione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.
13. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l'ultima dose di prodotto sperimentale; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con donne in età fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab.
14. Il paziente deve essere affiliato o beneficiario di un'assicurazione sociale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti
2. Tumore neuroendocrino ben differenziato (NET G1 e G2 secondo la classificazione digestiva WHO 2010 o tumore carcinoide tipico/atipico secondo la classificazione polmonare WHO 2015)
3. NEC polmonare a piccole cellule (eccetto come minore
4. Mutazione attivante EGFR nota o riarrangiamento ALK o ROS1 per NEC polmonare
5. Metastasi cerebrali, eccetto se resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica senza evoluzione nei 3 mesi precedenti l'inclusione e paziente asintomatico
6. Pazienti con una storia recente di altri tumori maligni eccetto il cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato e il cancro in situ trattato in modo curativo. Possono essere inclusi anche pazienti con anamnesi di tumori solidi, compreso l'adenocarcinoma, trattati in modo curativo con o senza chemioterapia e senza alcuna evidenza di malattia >2 anni prima della randomizzazione.
7. Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione terapeutica e l'uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dalla randomizzazione o una precedente storia di tossicità immunomediata grave (grado 3 o 4) da altra terapia immunitaria.
8. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi intranasali/inalatori o topici e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
9. Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della randomizzazione.
10. Storia nota di malattia polmonare interstiziale o segni TC di malattia polmonare interstiziale.

11. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, incluso il lupus eritematoso sistemico o la granulomatosi di Wegener.

    Nota: i soggetti con diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo sono idonei se richiedono solo terapia ormonale sostitutiva.

    Possono iscriversi soggetti con disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico.

12. Attivo o anamnesi di malattia infiammatoria o dell'intestino irritabile (p. es., diverticolite, colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea. Si noti che la diverticolosi è consentita.

13. Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:

    • precedente storia nota di tubercolosi attiva;
    • epatite B o C acuta o cronica nota mediante valutazione sierologica. Potrebbero essere inclusi pazienti con sequele sierologiche di epatite (test anticorpale sierologicamente positivo per il virus) senza epatite.
    • nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
14. Somministrazione concomitante di eventuali terapie antitumorali (ad es. chemioterapia, altra terapia mirata, farmaco sperimentale, ecc.) diverse da quelle somministrate in questo studio
15. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
16. L'ultima dose della precedente chemioterapia o radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa) è stata ricevuta meno di 3 settimane prima della randomizzazione;
17. Pazienti con una storia psichiatrica che ostacola la comprensione del foglio informativo
18. Persona privata della libertà o posta sotto l'autorità di un tutore.
19. Riluttanza a praticare un efficace controllo delle nascite. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Pazienti con altre malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio