Nivolumab +/- Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenen, refraktären pulmonalen oder gastroenteropankreatischen schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NECs) (NIPINEC)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. WHO-Leistungsstatus 0 - 1
3. Lebenserwartung > 12 Wochen
4. Schwach differenziertes neuroendokrines Karzinom (NEC): große und kleine Zellen für gastroenteropankreatische NEC (WHO 2010-Klassifikation) und nur große Zellen für Lungen-NEC (WHO 2015-Klassifikation), unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus durch Tumorzellen; gemischte Tumoren mit einer prominenten (> 70 %) NEC-Komponente sind geeignet
5. Tumorprogression nach einer oder zwei Behandlungslinien, einschließlich mindestens einer platinbasierten Chemotherapielinie
6. Nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Stadium
7. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Richtlinien für solide Tumoren
8. Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben: Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Formel), Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3; Blutplättchen > 100 000/mm3; Hämoglobin > 9 g/dl; Leberenzyme < 3 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) mit Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 x ULN) oder Lebermetastasen, die einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen
9. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung bis zu einem akzeptablen Ausgangszustand oder einem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.0) Grad 0 oder 1 erholt haben, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden. wie Alopezie oder Vitiligo
10. Verfügbarkeit von Tumormaterial für zentrale Begutachtungsverfahren und translationale Forschungsprojekte
11. Fehlen einer instabilen systemischen Erkrankung und jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Faktoren, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
12. Vor dem Patienteneinschluss muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.
13. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen 28 Tage lang vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 6 Monate nach der letzten Dosis weiter anzuwenden des Prüfpräparats; Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sie müssen außerdem für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Eizellspende verzichten. Männer, die Nivolumab erhalten und mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis an die Empfängnisverhütung zu halten.
14. Der Patient muss Mitglied oder Empfänger einer Sozialversicherung sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten
2. Gut differenzierter neuroendokriner Tumor (NET G1 und G2 nach Verdauungsklassifikation WHO 2010 oder typischer/atypischer Karzinoidtumor nach Lungenklassifikation WHO 2015)
3. Kleinzellige Lunge NEC (außer als Minor
4. Bekannte EGFR-aktivierende Mutation oder ALK- oder ROS1-Umlagerung für Lungen-NEC
5. Hirnmetastasen, außer wenn sie chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden, ohne Entwicklung innerhalb der 3 Monate vor der Aufnahme, und asymptomatischer Patient
6. Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs und kurativ behandeltem In-situ-Krebs. Patienten mit soliden Tumoren in der Anamnese, einschließlich Adenokarzinom, die kurativ mit oder ohne Chemotherapie behandelt wurden und > 2 Jahre vor der Randomisierung keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten, können ebenfalls eingeschlossen werden.
7. Vorgeschichte von primärem Immundefekt, Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung oder eine Vorgeschichte von schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch andere Immuntherapien.
8. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Intranasale/inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
9. Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung verabreicht wird.
10. Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder CT-Scan-Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung.

11. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, einschließlich systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose.

    Hinweis: Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitis oder Hypothyreose sind geeignet, wenn sie nur eine Hormonersatztherapie benötigen.

    Probanden mit Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden.

12. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen oder reizbaren Darmerkrankungen (z. B. Divertikulitis, Colitis, Morbus Crohn), reizbaren Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen. Beachten Sie, dass Divertikulose erlaubt ist.

13. Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

    • bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Erkrankung;
    • bekannte akute oder chronische B- oder C-Hepatitis durch serologische Untersuchung. Patienten mit serologischen Folgeerscheinungen einer Hepatitis (Antikörpertest serologisch positiv auf Virus) ohne Hepatitis könnten eingeschlossen werden.
    • bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus.
14. Gleichzeitige Verabreichung von anderen Krebstherapien (z. B. Chemotherapie, andere zielgerichtete Therapie, experimentelle Medikamente usw.) als die in dieser Studie verabreichten
15. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt
16. Die letzte Dosis einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie) wurde weniger als 3 Wochen vor der Randomisierung erhalten;
17. Patienten mit einer psychiatrischen Vorgeschichte, die das Verständnis der Packungsbeilage erschwert
18. Person, der die Freiheit entzogen oder der Aufsicht eines Tutors unterstellt ist.
19. Unwilligkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten