Nivolumab +/- ipilimumab en pacientes con tumores neuroendocrinos poco diferenciados (NEC) avanzados, refractarios, pulmonares o gastroenteropancreáticos (NIPINEC)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Estado funcional de la OMS 0 - 1
3. Esperanza de vida > 12 semanas
4. Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (NEC): células grandes y pequeñas para NEC gastroenteropancreático (clasificación OMS 2010) y solo células grandes para NEC pulmonar (clasificación OMS 2015), independientemente del estado de expresión de PD-L1 por parte de las células tumorales; los tumores mixtos con un componente NEC prominente (>70%) son elegibles
5. Progresión del tumor después de una o dos líneas de tratamiento, incluida al menos una línea de quimioterapia basada en platino
6. Etapa metastásica o localmente avanzada no resecable
7. Enfermedad medible según las directrices RECIST 1.1 para tumores sólidos
8. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft), recuento de neutrófilos ≥ 1500/mm3; Plaquetas > 100 000/mm3 ; Hemoglobina > 9 g/dL; enzimas hepáticas < 3 x LSN (límite superior de lo normal) con bilirrubina total ≤ 2 × LSN excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (≤ 5 × LSN) o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL
9. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable, o un Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4.0) Grado de 0 o 1, excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad. como alopecia o vitíligo
10. Disponibilidad de material tumoral para procesos de revisión central y proyectos de investigación traslacional
11. Ausencia de cualquier enfermedad sistémica inestable y cualquier factor psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.
12. Antes de la inclusión del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
13. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y deben aceptar seguir usando dichas precauciones durante los 6 meses posteriores a la dosis final. de producto en investigación; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos durante los 6 meses posteriores a la dosis final del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis de nivolumab.
14. El paciente debe estar afiliado o ser beneficiario de un seguro de seguridad social.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes
2. Tumor neuroendocrino bien diferenciado (NET G1 y G2 según clasificación digestiva OMS 2010 o tumor carcinoide típico/atípico según clasificación pulmonar OMS 2015)
3. NEC de pulmón de células pequeñas (excepto como una enfermedad menor)
4. Mutación activadora de EGFR conocida o reordenamiento de ALK o ROS1 para NEC pulmonar
5. Metástasis cerebral, salvo resección quirúrgica o tratamiento con radioterapia estereotáxica sin evolución en los 3 meses previos a la inclusión, y paciente asintomático
6. Pacientes con antecedentes recientes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente y cáncer in situ tratado de forma curativa. También pueden incluirse pacientes con antecedentes de tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma, tratados de manera curativa con o sin quimioterapia y sin ninguna evidencia de enfermedad > 2 años antes de la aleatorización.
7. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia.
8. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides intranasales/inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
9. Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
10. Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial o signos de tomografía computarizada de enfermedad pulmonar intersticial.

11. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluyendo lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.

    Nota: Los sujetos con diabetes tipo I o hipotiroidismo son elegibles si solo requieren terapia de reemplazo hormonal.

    Se permite la inscripción de sujetos con trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.

12. Enfermedad del intestino irritable o inflamatoria activa o con antecedentes (p. ej., diverticulitis, colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con la diarrea. Tenga en cuenta que la diverticulosis está permitida.

13. Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo. Esto incluye pero no se limita a:

    • antecedentes conocidos de enfermedad tuberculosa activa;
    • Hepatitis B o C aguda o crónica conocida por evaluación serológica. Se podrían incluir pacientes con secuelas serológicas de hepatitis (prueba de anticuerpos serológicamente positiva para virus) sin hepatitis.
    • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
14. Administración simultánea de cualquier terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, otra terapia dirigida, fármaco experimental, etc.) distinta de las administradas en este estudio
15. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
16. La última dosis de quimioterapia o radioterapia previa (a excepción de la radioterapia paliativa) se recibió menos de 3 semanas antes de la aleatorización;
17. Pacientes con antecedentes psiquiátricos que dificulten la comprensión del folleto informativo
18. Persona privada de libertad o puesta bajo la tutela de un tutor.
19. Falta de voluntad para practicar un control de la natalidad eficaz. Mujeres embarazadas o lactantes.
20. Pacientes con otras enfermedades médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio.