Nivolumab +/- Ipilimumab bij patiënten met geavanceerde, refractaire pulmonale of gastro-enteropancreatische slecht gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren (NEC's) (NIPINEC)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. WHO Prestatiestatus 0 - 1
3. Levensverwachting > 12 weken
4. Slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom (NEC): grote en kleine cellen voor gastro-enteropancreatische NEC (WHO 2010-classificatie) en alleen grote cellen voor long-NEC (WHO 2015-classificatie), onafhankelijk van de PD-L1-expressiestatus door tumorcellen; gemengde tumoren met een prominente (>70%) NEC-component komen in aanmerking
5. Tumorprogressie na één of twee behandelingslijnen, waaronder ten minste één lijn chemotherapie op basis van platine
6. Inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd stadium
7. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-richtlijnen voor solide tumoren
8. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben: creatinineklaring > 50 ml/min (Cockcroft-formule), aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3; Bloedplaatjes > 100 000/mm3; Hemoglobine > 9 g/dL; leverenzymen < 3 x ULN (bovengrens van normaal) met totaal bilirubine ≤ 2 × ULN behalve proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (≤ 5 × ULN) of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben
9. Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten geassocieerd met eerdere behandeling, tot een aanvaardbare basislijnstatus, of een National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.0) Graad van 0 of 1, behalve voor toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia of vitiligo
10. Beschikbaarheid van tumormateriaal voor centrale beoordelingsprocessen en translationele onderzoeksprojecten
11. Afwezigheid van een onstabiele systemische ziekte en van psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren.
12. Voordat de patiënt wordt opgenomen, moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 6 maanden na de laatste dosis te blijven gebruiken van onderzoeksproduct; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Ze moeten ook afzien van eiceldonatie gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, zullen worden geïnstrueerd anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis nivolumab.
14. Patiënt moet aangesloten zijn bij of begunstigde zijn van de sociale zekerheid.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten
2. Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor (NET G1 en G2 volgens digestieve WHO 2010 classificatie of typische/atypische carcinoïde tumor volgens long WHO 2015 classificatie)
3. Kleincellige long NEC (behalve als minderjarige
4. Bekende EGFR-activerende mutatie of ALK- of ROS1-herschikking voor long-NEC
5. Hersenmetastasen, behalve indien operatief gereseceerd of behandeld met stereotaxische radiotherapie zonder evolutie binnen de 3 maanden voor opname, en asymptomatische patiënt
6. Patiënten met een recente voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker en curatief behandelde in-situ kanker. Patiënten met een voorgeschiedenis van solide tumoren, waaronder adenocarcinoom, curatief behandeld met of zonder chemotherapie en zonder enig bewijs van ziekte >2 jaar voor randomisatie kunnen ook worden opgenomen.
7. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, geschiedenis van orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist en het gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen na randomisatie of een voorgeschiedenis van ernstige (graad 3 of 4) immuungemedieerde toxiciteit door andere immuuntherapie.
8. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na randomisatie. Intranasale/geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
9. Levend verzwakte vaccinatie toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
10. Bekende geschiedenis van interstitiële longziekte of CT-scan tekenen van interstitiële longziekte.

11. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, waaronder systemische lupus erythematosis of Wegener-granulomatose.

    Opmerking: personen met diabetes mellitis type I of hypothyreoïdie komen in aanmerking als ze alleen hormoonvervangingstherapie nodig hebben.

    Personen met huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, mogen zich inschrijven.

12. Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire of prikkelbare darmziekte (bijv. Diverticulitis, colitis, ziekte van Crohn), prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree. Merk op dat diverticulose is toegestaan.

13. Patiënten met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

    • bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose-ziekte;
    • bekende acute of chronische hepatitis B of C door serologisch onderzoek. Patiënten met serologische gevolgen van hepatitis (antilichamen testen serologisch positief op virus) zonder hepatitis zouden kunnen worden opgenomen.
    • bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
14. Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën (bijv. Chemotherapie, andere gerichte therapie, experimenteel geneesmiddel, enz.) dan degene die in dit onderzoek worden toegediend
15. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes
16. De laatste dosis eerdere chemotherapie of radiotherapie (met uitzondering van palliatieve radiotherapie) werd minder dan 3 weken voorafgaand aan randomisatie ontvangen;
17. Patiënten met een psychiatrische voorgeschiedenis die het begrijpen van de bijsluiter belemmert
18. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder het gezag van een leermeester is geplaatst.
19. Onwil om effectieve anticonceptie toe te passen. Zwangere of zogende vrouwen.
20. Patiënten met andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen