慢性咳嗽患者における ATP 咳嗽の機能的磁気共鳴イメージング
慢性咳嗽過敏症患者のATP感受性咳神経経路を調査するための機能的磁気共鳴イメージング研究
調査の概要
詳細な説明
P2X3受容体を介したATPの末梢効果
ATP は、特に咳をしていない患者よりも ATP の吸入に対して敏感な慢性咳嗽患者において、咳を誘発することが示されています。 ATP は、喘息患者のカプサイシンに対する咳反応を増強することが示されています。 ゲファピキサント 50 mg の単回経口投与は、正常なボランティアおよび慢性咳嗽被験者のカプサイシン咳嗽反応を調節しませんでしたが、特に慢性咳嗽被験者の ATP 誘発咳嗽を抑制しました。 これらの観察結果は、ATP が、P2X3 受容体の活性化を通じて咳を誘発する感覚ニューロンのサブセットに直接影響を与えることを示唆しています。
ATP/P2X3 活性化による活性化の末梢および中枢部位への洞察を提供するための fMRI の使用 我々は、結節および頸静脈神経節ニューロン入力を受け取る異なる脳回路を示唆する機能的脳画像 (fMRI) データを生成した (動物研究) はヒトで保存されています。 吸入すると、タシゲン化合物であるカプサイシン (トウガラシ由来) は結節と頸静脈の化学感受性求心性神経を無差別に刺激し、我々はカプサイシン吸入が一次感覚、前部および中島、帯状回、運動前野、運動および眼窩前頭皮質で脳の活性化を引き起こすことを発表しました。 . これらの領域は、気道刺激の知覚的認識、および関連する感情的、認知的、および行動 (運動) の結果をエンコードすると推定されます。 たとえば、ヒトの一次感覚皮質（動物実験で頸静脈入力を受け取る）の活動は、個人の気道刺激の知覚（咳の必要性/切迫感）と相関し、島の活動（結節入力を受け取る）は関連しています。知覚とは無関係に、配信された刺激の実際の大きさに近い。 我々は現在、ATP（結節由来の気道求心性神経を発現するP2X2 / 3のみを活性化すると予想される）とカプサイシン（頸静脈と結節の化学感受性求心性神経の両方を活性化すると予想される）の吸入中に高解像度の脳幹fMRIを使用することにより、これらの公開された発見に基づいています。 私たちの結果は印象的であり、ATP の吸入は、nTS に対応する脳幹領域の信号レベルの増加を引き起こし、カプサイシンの吸入は、nTS と脳幹の外側縁にある背側三叉神経核の領域の両方で活性化を引き起こすことを明らかにしています。傍三叉神経核が含まれています。 実際、私たちの健康な参加者は、カプサイシンと比較してATPに対してそれほど咳をしませんでした。これは、動物と人間での咳の研究と、健康な人間でのATPの咳誘発特性が比較的貧弱であることと一致しています. しかし、気道刺激の知覚は、ATP 刺激とカプサイシン刺激の間で同じでした。 咳の発生は、最終的には傍三叉神経核 (すなわち、頸静脈求心性経路) に統合された神経回路の活性化に依存すると考えており、したがって、頸静脈経路を介して作用する ATP の能力のアップレギュレーションがあるという仮説を立てています。慢性咳嗽患者。
上記の fMRI 研究は、どの一次気道求心性経路が ATP によって興奮または感作される可能性が高く、次に、気道感覚情報の中央処理のどの側面が ATP によって変更されるかを初めて評価する刺激的な機会を提供します。 慢性咳嗽の患者は、慢性疼痛に伴う中枢性感作によく似た中枢性感作の状態と一致する機能的な脳反応を示すことを以前に報告しました。
我々は、脳幹と脳のATP感受性経路が慢性咳嗽患者で変化しているかどうかを判断することにより、これらの発見を拡張し、そうすることで、結節および/または頸静脈神経経路との相互作用を通じてATPが迷走神経求心性処理に影響を与えるかどうかについての洞察を提供します。 .
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Victoria
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Parkville、Victoria、オーストラリア、3010
- The University of Melbourne
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -医師が診断した慢性難治性咳嗽（8週間以上続く咳）の患者。
- > 18歳
- 認知症に違いない
除外基準:
- MRIスキャンに禁忌のある人（すなわち 金属インプラント、閉所恐怖症）。
- -制御されていない喘息または慢性呼吸器疾患の病歴（難治性の咳以外）。
- カプサイシン (唐辛子) に対するアレルギー反応の証拠。
- 妊娠中の女性。
- 喫煙、現在または最近の病歴（過去6か月）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：慢性咳嗽参加者
疾患修飾療法（例えば、抗喘息薬）に対して抵抗性であると定義される特発性慢性咳嗽患者25名が募集される。 参加者は2つのセッションに参加します。 最初に、アデノシン三リン酸 (ATP; 0.2 ～ 300 ミリ M) とカプサイシン (0.5 ～ 125 マイクロ M) の用量を増加させた噴霧溶液を 1 回の呼吸で吸入し、個々の咳および咳への衝動の閾値を測定します。 2 番目のセッションでは、参加者はランダムに投与された生理食塩水の噴霧溶液、または閾値用量の ATP またはカプサイシンを 24 秒以上吸入しながら、1 時間脳機能画像処理 (fMRI) を受けます。 |
参加者は、咳と咳への衝動を誘発するために、アデノシン三リン酸（ATP）の濃度が上昇するように吸入します。
他の名前：
参加者は、カプサイシン濃度の上昇を吸入して、咳と咳への衝動を誘発します。
参加者は、3 テスラ (3T) 脳幹制限機能脳画像 (fMRI) を使用して脳活動をスキャンします。
他の名前：
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実験的：健康管理参加者
年齢と性別が適切に一致した健康な非喫煙者 25 名が比較グループとして採用されます。 参加者は2つのセッションに参加します。 まず、ATP (0.2 ～ 300 ミリ M) とカプサイシン (0.5 ～ 125 マイクロ M) の用量を増加させた噴霧溶液を 1 回の呼吸で吸入し、個々の咳および咳への衝動の閾値を測定します。 2 番目のセッションでは、参加者はランダムに投与された生理食塩水の噴霧溶液、または閾値用量の ATP またはカプサイシンを 24 秒間吸入しながら、1 時間 fMRI を受けます。 |
参加者は、咳と咳への衝動を誘発するために、アデノシン三リン酸（ATP）の濃度が上昇するように吸入します。
他の名前：
参加者は、カプサイシン濃度の上昇を吸入して、咳と咳への衝動を誘発します。
参加者は、3 テスラ (3T) 脳幹制限機能脳画像 (fMRI) を使用して脳活動をスキャンします。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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カプサイシンによる脳幹神経活性化
時間枠：fMRI は、咳嗽誘発試験セッションの当日とその後 7 日以内に 1 回のセッションで実行されました。
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fMRI は、カプサイシン吸入中の脳幹、特に孤独管核と三叉神経傍核における神経反応の位置と大きさを決定するために使用されます。
fMRI は、脳内の血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号を非侵襲的に測定します。これは、吸入刺激に関連する活動を増加させる脳の領域を特定するために使用できます。
検出された BOLD シグナルは、対照生理食塩水よりも大きいカプサイシンに応答した BOLD シグナル変化の % として報告されます。
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fMRI は、咳嗽誘発試験セッションの当日とその後 7 日以内に 1 回のセッションで実行されました。
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ATPに対する脳幹神経活性化
時間枠：fMRI は、咳嗽誘発試験セッションの当日とその後 7 日以内に 1 回のセッションで実行されました。
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fMRI は、ATP 吸入中の脳幹、特に孤独管核と三叉神経傍核における神経反応の位置と大きさを決定するために使用されます。
fMRI は、脳内の血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号を非侵襲的に測定します。これは、吸入刺激に関連する活動を増加させる脳の領域を特定するために使用できます。
検出された BOLD シグナルは、対照生理食塩水よりも大きい ATP に応答した BOLD シグナル変化の % として報告されます。
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fMRI は、咳嗽誘発試験セッションの当日とその後 7 日以内に 1 回のセッションで実行されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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咳嗽誘発試験中の行動反応: カプサイシンに対する咳感受性
時間枠：咳に対する感受性の閾値は、fMRIスキャン前の1時間のセッション中に測定されました。
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カプサイシンによって引き起こされる参加者の反応（咳および咳衝動）は、カプサイシンの用量を 2 倍にするまで聞こえる咳を数え、参加者に視覚的アナログ尺度（VAS）を使用して咳衝動の認識を評価してもらうことによって測定されます。用量。
咳に対する感受性の閾値はマイクロ M として報告されます。
Cu は、ゼロ以外の咳への衝動の評価を引き出すのに必要な閾値用量です。
C2 は、聞こえる咳を 2 回誘発するのに必要な閾値用量です。
Smax は、聞こえる咳を誘発することなく 24 秒間吸入できる最大用量です。
fMRI 線量は、fMRI スキャン中に使用された線量です。
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咳に対する感受性の閾値は、fMRIスキャン前の1時間のセッション中に測定されました。
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咳嗽誘発試験中の行動反応: ATP に対する咳の感受性
時間枠：咳に対する感受性の閾値は、fMRIスキャン前の1時間のセッション中に測定されました。
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ATPによって引き起こされる参加者の反応（咳および咳への衝動）は、ATPの用量を2倍にするまで聞こえる咳を数え、参加者に視覚的アナログスケール（VAS）を使用して咳への衝動の認識をそれぞれの用量で評価するよう依頼することによって測定されます。用量。
咳に対する感受性の閾値はミリMとして報告されます。
Cu は、ゼロ以外の咳への衝動の評価を引き出すのに必要な閾値用量です。
C2 は、聞こえる咳を 2 回誘発するのに必要な閾値用量です。
Smax は、聞こえる咳を誘発することなく 24 秒間吸入できる最大用量です。
fMRI 線量は、fMRI スキャン中に使用された線量です。
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咳に対する感受性の閾値は、fMRIスキャン前の1時間のセッション中に測定されました。
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咳嗽誘発試験に対する行動反応: 咳への衝動 カプサイシンと ATP に対する評価
時間枠：咳衝動の評価は、1 時間の咳誘発試験セッション中と、その後の fMRI スキャン セッション中に報告されました。
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ATPによって引き起こされる参加者の反応（咳および咳への衝動）は、ATPの用量を2倍にするまで聞こえる咳を数え、参加者に視覚的アナログスケール（VAS）を使用して咳への衝動の認識をそれぞれの用量で評価するよう依頼することによって測定されます。衝動-咳嗽スコアは、0 (衝動なし) から 10 (想像できる最も強い衝動) までの範囲の Bog スケールを使用して参加者によって報告され、スコアが高いほど結果は悪化します。
Cu は、ゼロ以外の咳への衝動の評価を引き出すのに必要な閾値用量です。
C2 は、聞こえる咳を 2 回誘発するのに必要な閾値用量です。
Smax は、聞こえる咳を誘発することなく 24 秒間吸入できる最大用量です。
fMRI 線量は、fMRI スキャン中に使用された線量です。
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咳衝動の評価は、1 時間の咳誘発試験セッション中と、その後の fMRI スキャン セッション中に報告されました。
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Stuart Mazzone, PhD、University of Melbourne
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet. 2008 Apr 19;371(9621):1364-74. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60595-4.
- Morice AH, Jakes AD, Faruqi S, Birring SS, McGarvey L, Canning B, Smith JA, Parker SM, Chung KF, Lai K, Pavord ID, van den Berg J, Song WJ, Millqvist E, Farrell MJ, Mazzone SB, Dicpinigaitis P; Chronic Cough Registry. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. Eur Respir J. 2014 Nov;44(5):1149-55. doi: 10.1183/09031936.00217813. Epub 2014 Sep 3.
- Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Chronic cough as a neuropathic disorder. Lancet Respir Med. 2013 Jul;1(5):414-22. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70043-2. Epub 2013 May 3.
- Mazzone SB, McLennan L, McGovern AE, Egan GF, Farrell MJ. Representation of capsaicin-evoked urge-to-cough in the human brain using functional magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Aug 15;176(4):327-32. doi: 10.1164/rccm.200612-1856OC. Epub 2007 Jun 15.
- Ando A, Smallwood D, McMahon M, Irving L, Mazzone SB, Farrell MJ. Neural correlates of cough hypersensitivity in humans: evidence for central sensitisation and dysfunctional inhibitory control. Thorax. 2016 Apr;71(4):323-9. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207425. Epub 2016 Feb 9.
- Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, Layton G, McCarthy BG, Ford AP, Smith JA. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1198-205. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61255-1. Epub 2014 Nov 25.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- Study 58136
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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