Funktionelle Magnetresonanztomographie von ATP-Husten bei Patienten mit chronischem Husten

Periphere Effekte von ATP über P2X3-Rezeptoren

ATP hat sich insbesondere bei Patienten mit chronischem Husten, die empfindlicher auf inhaliertes ATP reagierten, als Hustenmittel erwiesen. Es wurde gezeigt, dass ATP die Hustenreaktion auf Capsaicin bei Patienten mit Asthma verstärkt. Gefapixant in einer oralen Einzeldosis von 50 mg modulierte die Capsaicin-Hustenreaktionen bei normalen Probanden und Probanden mit chronischem Husten nicht, während es den ATP-induzierten Husten insbesondere bei Probanden mit chronischem Husten hemmte. Diese Beobachtungen legen nahe, dass ATP eine direkte Wirkung auf eine Untergruppe sensorischer Neuronen hat, die durch die Aktivierung von P2X3-Rezeptoren Husten hervorrufen.

Die Verwendung von fMRI zur Bereitstellung von Einblicken in die peripheren und zentralen Aktivierungsstellen durch ATP/P2X3-Aktivierung Tierversuche) sind beim Menschen konserviert. Beim Einatmen stimuliert die tussigene Verbindung Capsaicin (aus scharfen Chilischoten) unterschiedslos sowohl nodosale als auch juguläre chemosensitive Afferenzen, und wir haben veröffentlicht, dass die Inhalation von Capsaicin Gehirnaktivierungen in den primären sensorischen, vorderen und mittleren Insula-, cingulären, prämotorischen, motorischen und orbitofrontalen Kortizes hervorruft . Es wird angenommen, dass diese Regionen das Wahrnehmungsbewusstsein von Atemwegsreizungen und die damit verbundenen emotionalen, kognitiven und verhaltensbezogenen (motorischen) Konsequenzen codieren. Zum Beispiel korreliert die Aktivität im menschlichen primären sensorischen Cortex (der in Tierversuchen Jugularganglien-Eingänge erhält) mit der Wahrnehmung einer Atemwegsreizung durch eine Person (ihr wahrgenommenes Bedürfnis/Drang zu husten), während die Aktivität in der Insula (bei Empfang von Nodose-Eingängen) in Beziehung steht nah an der tatsächlichen Größe des gelieferten Stimulus, unabhängig von der Wahrnehmung. Wir haben nun auf diesen veröffentlichten Erkenntnissen aufgebaut, indem wir während der Inhalation von ATP (es wird erwartet, dass es nur P2X2/3 aktiviert, das Nodose-abgeleitete Atemwegsafferenzen aktiviert) im Vergleich zu Capsaicin (es wird erwartet, dass es sowohl Jugular- als auch Nodosen-chemosensitive Afferenzen aktiviert) eine hochauflösende Hirnstamm-fMRT verwenden. Unsere Ergebnisse sind bemerkenswert und zeigen, dass die ATP-Inhalation ein erhöhtes Signalniveau in den Hirnstammregionen hervorruft, die dem nTS entsprechen, während die Capsaicin-Inhalation Aktivierungen sowohl im nTS als auch in einem Bereich des dorsalen spinalen Trigeminuskerns an den seitlichen Rändern des Hirnstamms hervorruft die den Nucleus paratrigeminus enthält. Tatsächlich husteten unsere gesunden Teilnehmer nicht so viel gegen ATP im Vergleich zu Capsaicin, was mit Hustenstudien bei Tieren und Menschen und den relativ schlechten hustenauslösenden Eigenschaften von ATP bei gesunden Menschen übereinstimmt. Die Wahrnehmung der Atemwegsreizung war jedoch zwischen ATP- und Capsaicin-Stimuli identisch. Wir glauben, dass die Hustenproduktion letztendlich von der Aktivierung des neuralen Kreislaufs abhängt, der in den paratrigeminalen Kern (d. h. den jugularen afferenten Weg) integriert ist, und stellen daher die Hypothese auf, dass es eine Hochregulierung der Fähigkeit von ATP gibt, über die Wege der Jugularganglien zu wirken Patienten mit chronischem Husten.

Die oben beschriebenen fMRT-Studien bieten eine spannende Gelegenheit, erstmals zu beurteilen, welche primären afferenten Atemwege wahrscheinlich durch ATP angeregt oder sensibilisiert werden und welche Aspekte der zentralen Verarbeitung sensorischer Informationen der Atemwege durch ATP verändert werden. Wir haben zuvor berichtet, dass Patienten mit chronischem Husten funktionelle Gehirnreaktionen zeigen, die mit einem Zustand zentraler Sensibilisierung übereinstimmen, der der zentralen Sensibilisierung, die chronischen Schmerz begleitet, sehr ähnlich ist.

Wir werden diese Ergebnisse erweitern, indem wir bestimmen, ob ATP-sensitive Bahnen im Hirnstamm und Gehirn bei Patienten mit chronischem Husten verändert sind, und dabei einen Einblick geben, ob ATP die vagale afferente Verarbeitung durch eine Wechselwirkung mit nodosen und/oder jugularen neuralen Bahnen beeinflusst .