Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse af ATP-hoste hos patienter med kronisk hoste

Perifere virkninger af ATP via P2X3-receptorer

ATP har vist sig at være et tussemiddel, især hos patienter med kronisk hoste, som var mere følsomme end ikke-hostende personer over for inhaleret ATP. ATP har vist sig at øge hosteresponsen på capsaicin hos patienter med astma. Gefapixant ved en enkelt oral dosis på 50 mg modulerede ikke capsaicin-hosterespons hos normale frivillige og patienter med kronisk hoste, mens det hæmmede ATP-induceret hoste, især hos patienter med kronisk hoste. Disse observationer tyder på, at ATP har en direkte effekt på en undergruppe af sensoriske neuroner, der fremkalder hoste gennem aktiveringen af ​​P2X3-receptorer.

Brugen af ​​fMRI til at give indsigt i de perifere og centrale steder for aktivering ved ATP/P2X3-aktivering Vi har genereret data om funktionel hjernebilleddannelse (fMRI) for at antyde, at de forskellige hjernekredsløb, der modtager nodose og halsganglierneuroninput (som identificeret i dyreforsøg) er bevaret hos mennesker. Når den inhaleres, stimulerer den tussigeniske forbindelse capsaicin (fra hot chili peppers) vilkårligt både nodose- og jugulære kemosensitive afferenter, og vi har offentliggjort, at capsaicin-inhalation producerer hjerneaktiveringer i den primære sensoriske, anteriore og midt-insula, cingulate, premotoriske, motoriske og orbitofrontale corticus . Disse områder formodes at kode perceptuel bevidsthed om luftvejsirritation og de tilhørende følelsesmæssige, kognitive og adfærdsmæssige (motoriske) konsekvenser. For eksempel korrelerer aktivitet i menneskets primære sensoriske cortex (som modtager halsganglia input i dyreforsøg) med en persons opfattelse af luftvejsirritation (deres opfattede behov/trang til at hoste), mens aktivitet i insula (ved modtagelse af nodose input) relaterer sig til tæt på den faktiske størrelse af den leverede stimulus uafhængig af perception. Vi har nu bygget videre på disse offentliggjorte resultater ved at bruge højopløsnings-hjernestamme-fMRI under inhalation af ATP (forventes kun at aktivere P2X2/3-udtrykkende nodose-afledte luftvejsafferenter) versus capsaicin (forventes at aktivere både jugulære og nodose-kemosensitive afferenter). Vores resultater er slående og afslører, at ATP-inhalation fremkalder et øget signalniveau i hjernestammeregionerne svarende til nTS, mens capsaicin-inhalation frembringer aktiveringer i både nTS og i et område af den dorsale spinale trigeminuskerne på hjernestammens laterale marginer. der indeholder den paratrigeminale kerne. Vores raske deltagere hostede faktisk ikke så meget til ATP sammenlignet med capsaicin, hvilket stemmer overens med undersøgelser af hoste hos dyr og mennesker og de relativt dårlige hostefremkaldende egenskaber af ATP hos raske mennesker. Imidlertid var opfattelsen af ​​luftvejsirritation identisk mellem ATP og capsaicin stimuli. Vi tror, ​​at hosteproduktion i sidste ende vil være afhængig af aktivering af det neurale kredsløb, der integreres i den paratrigeminale kerne (dvs. den jugular afferente pathway), og derfor antager vi, at der er en opregulering af kapaciteten af ​​ATP til at handle via halsganglierne. patienter med kronisk hoste.

De ovenfor beskrevne fMRI-studier giver en spændende mulighed for for første gang at vurdere, hvilke primære luftvejsafferente veje, der sandsynligvis exciteres eller sensibiliseres af ATP, og til gengæld hvilke aspekter af den centrale behandling af luftvejssensorisk information, der ændres af ATP. Vi har tidligere rapporteret, at patienter med kronisk hoste viser funktionelle hjernereaktioner i overensstemmelse med en tilstand af central sensibilisering, der ligner den centrale sensibilisering, der ledsager kronisk smerte.

Vi vil udvide disse fund ved at afgøre, om ATP-følsomme veje i hjernestammen og hjernen ændres hos patienter med kronisk hoste, og derved give indsigt i, om ATP påvirker vagal afferent processering gennem en interaktion med nodose og/eller jugulære neurale baner. .