Funksjonell magnetisk resonansavbildning av ATP-hoste hos pasienter med kronisk hoste

Perifere effekter av ATP via P2X3-reseptorer

ATP har vist seg å være et hostemiddel, spesielt hos pasienter med kronisk hoste som var mer følsomme enn ikke-hostende personer for inhalert ATP. ATP har vist seg å øke hosteresponsen på capsaicin hos pasienter med astma. Gefapixant ved en enkelt oral dose på 50 mg modulerte ikke capsaicin-hosteresponsen hos normale frivillige og pasienter med kronisk hoste, mens den inhiberte ATP-indusert hoste, spesielt hos personer med kronisk hoste. Disse observasjonene antyder at ATP har en direkte effekt på en undergruppe av sensoriske nevroner som fremkaller hoste gjennom aktivering av P2X3-reseptorer.

Bruken av fMRI for å gi innsikt i de perifere og sentrale aktiveringsstedene ved ATP/P2X3-aktivering Vi har generert data for funksjonell hjerneavbildning (fMRI) for å antyde at de forskjellige hjernekretsene som mottar nodose- og halsganglieneuroninnganger (som identifisert i dyrestudier) er bevart hos mennesker. Når den inhaleres, stimulerer den tussigeniske forbindelsen capsaicin (fra hot chilipepper) vilkårlig både nodose- og halskjemosensitive afferenter, og vi har publisert at capsaicin-inhalering produserer hjerneaktiveringer i den primære sensoriske, fremre og midtre øya, cingulate, premotoriske, motoriske og orbitofrontale corticus. . Disse regionene antas å kode perseptuell bevissthet om luftveisirritasjon, og de tilhørende emosjonelle, kognitive og atferdsmessige (motoriske) konsekvensene. For eksempel korrelerer aktiviteten i menneskets primære sensoriske cortex (som mottar halsganglia-innganger i dyrestudier) med et individs oppfatning av luftveisirritasjon (deres opplevde behov/trang til å hoste) mens aktivitet i insula (ved mottak av nodose-innganger) relaterer seg til nær den faktiske størrelsen på den leverte stimulansen uavhengig av persepsjon. Vi har nå bygget på disse publiserte funnene ved å bruke høyoppløselig hjernestamme-fMRI under inhalering av ATP (forventet å bare aktivere P2X2/3-uttrykkende nodose-avledede luftveisafferenter) versus capsaicin (forventet å aktivere både jugulære og nodose kjemosensitive afferenter). Resultatene våre er slående og avslører at ATP-inhalasjon fremkaller et i økt signalnivå i hjernestammeregionene tilsvarende nTS, mens capsaicin-inhalasjon gir aktiveringer i både nTS og i et område av den dorsale spinal trigeminus kjernen på laterale marginer av hjernestammen. som inneholder den paratrigeminale kjernen. Våre friske deltakere hostet faktisk ikke så mye mot ATP sammenlignet med capsaicin, i samsvar med studier av hoste hos dyr og mennesker og de relativt dårlige hostefremkallende egenskapene til ATP hos friske mennesker. Oppfatningen av luftveisirritasjon var imidlertid identisk mellom ATP- og capsaicin-stimuli. Vi tror at hosteproduksjon til syvende og sist vil være avhengig av aktivering av den nevrale kretsen som integreres i den paratrigeminale kjernen (dvs. den jugular afferente banen) og derfor antar vi at det er en oppregulering av kapasiteten til ATP til å virke via halsganglia-banene i pasienter med kronisk hoste.

fMRI-studiene beskrevet ovenfor gir en spennende mulighet til for første gang å vurdere hvilke primære luftveis-afferente veier som sannsynligvis blir eksitert eller sensibilisert av ATP, og i sin tur hvilke aspekter ved den sentrale behandlingen av luftveissensorisk informasjon som endres av ATP. Vi har tidligere rapportert at pasienter med kronisk hoste viser funksjonelle hjerneresponser i samsvar med en tilstand av sentral sensibilisering som ligner på sentral sensibilisering som følger med kronisk smerte.

Vi vil utvide disse funnene ved å bestemme om ATP-sensitive veier i hjernestammen og hjernen er endret hos pasienter med kronisk hoste, og ved å gjøre det gi innsikt i hvorvidt ATP påvirker vagal afferent prosessering gjennom en interaksjon med nodose og/eller jugulære nevrale veier .