Ressonância Magnética Funcional da Tosse ATP em Pacientes com Tosse Crônica

Efeitos periféricos do ATP via receptores P2X3

O ATP demonstrou ser um agente tussivo, particularmente em pacientes com tosse crônica que eram mais sensíveis do que os indivíduos sem tosse ao ATP inalado. Foi demonstrado que o ATP aumenta a resposta da tosse à capsaicina em pacientes com asma. O gefapixant em uma dose oral única de 50 mg não modulou as respostas da tosse à capsaicina em voluntários normais e indivíduos com tosse crônica, ao mesmo tempo em que inibiu a tosse induzida por ATP, particularmente em indivíduos com tosse crônica. Essas observações sugerem que o ATP tem um efeito direto em um subconjunto de neurônios sensoriais que evocam a tosse por meio da ativação dos receptores P2X3.

O uso de fMRI para fornecer informações sobre os locais periféricos e centrais de ativação pela ativação de ATP/P2X3 estudos em animais) são conservados em humanos. Quando inalado, o composto tussigênico capsaicina (da pimenta malagueta) estimula indiscriminadamente os aferentes quimiossensíveis nodosos e jugulares e nós publicamos que a inalação de capsaicina produz ativações cerebrais nos córtices sensorial primário, anterior e médio da ínsula, cingulado, pré-motor, motor e orbitofrontal . Presume-se que essas regiões codificam a consciência perceptiva da irritação das vias aéreas e as consequências emocionais, cognitivas e comportamentais (motoras) associadas. Por exemplo, a atividade no córtex sensorial primário humano (que recebe informações dos gânglios jugulares em estudos com animais) correlaciona-se com a percepção de irritação das vias aéreas de um indivíduo (sua necessidade percebida/desejo de tossir), enquanto a atividade na ínsula (recebendo informações de nodos) se relaciona próximo à magnitude real do estímulo entregue independente da percepção. Agora, construímos sobre essas descobertas publicadas usando fMRI de tronco cerebral de alta resolução durante a inalação de ATP (espera-se que ative apenas aferências das vias aéreas derivadas de nodo de expressão de P2X2/3) versus capsaicina (espera-se que ative aferentes quimiossensíveis jugulares e nodos). Nossos resultados são impressionantes e revelam que a inalação de ATP evoca um nível de sinal aumentado nas regiões do tronco cerebral correspondentes ao NTS, enquanto a inalação de capsaicina produz ativações tanto no NTS quanto em uma área do núcleo espinhal dorsal do trigêmeo nas margens laterais do tronco cerebral. que contém o núcleo paratrigeminal. De fato, nossos participantes saudáveis ​​não tossiram tanto com o ATP em comparação com a capsaicina, consistente com os estudos de tosse em animais e humanos e as propriedades relativamente pobres de evocar tosse do ATP em humanos saudáveis. No entanto, a percepção de irritação das vias aéreas foi idêntica entre os estímulos de ATP e capsaicina. Acreditamos que a produção de tosse dependerá, em última análise, da ativação do circuito neural que se integra no núcleo paratrigeminal (ou seja, a via aferente jugular) e, portanto, levantamos a hipótese de que há uma regulação positiva da capacidade do ATP de atuar por meio das vias dos gânglios jugulares em pacientes com tosse crônica.

Os estudos de fMRI descritos acima fornecem uma excelente oportunidade para avaliar pela primeira vez quais vias aferentes primárias das vias aéreas são provavelmente excitadas ou sensibilizadas pelo ATP e, por sua vez, quais aspectos do processamento central da informação sensorial das vias aéreas são alterados pelo ATP. Relatamos anteriormente que pacientes com tosse crônica exibem respostas cerebrais funcionais consistentes com um estado de sensibilização central que se assemelha muito à sensibilização central que acompanha a dor crônica.

Vamos estender essas descobertas determinando se as vias sensíveis ao ATP no tronco cerebral e no cérebro estão alteradas em pacientes com tosse crônica e, ao fazê-lo, fornecer informações sobre se o ATP afeta o processamento aferente vagal por meio de uma interação com vias neurais nodosas e/ou jugulares .