Imaging a risonanza magnetica funzionale della tosse ATP nei pazienti con tosse cronica

Effetti periferici dell'ATP tramite i recettori P2X3

È stato dimostrato che l'ATP è un agente tussigeno, in particolare nei pazienti con tosse cronica che erano più sensibili rispetto ai soggetti non tosse all'ATP inalato. È stato dimostrato che l'ATP aumenta la risposta della tosse alla capsaicina nei pazienti con asma. Gefapixant a una singola dose orale di 50 mg non ha modulato le risposte alla tosse capsaicina nei volontari normali e nei soggetti con tosse cronica, mentre ha inibito la tosse indotta da ATP, in particolare nei soggetti con tosse cronica. Queste osservazioni suggerirebbero che l'ATP ha un effetto diretto su un sottoinsieme di neuroni sensoriali che evocano la tosse attraverso l'attivazione dei recettori P2X3.

L'uso della fMRI per fornire informazioni sui siti periferici e centrali di attivazione mediante l'attivazione di ATP/P2X3 Abbiamo generato dati di imaging cerebrale funzionale (fMRI) per suggerire che i diversi circuiti cerebrali che ricevono gli input dei neuroni dei gangli nodosi e giugulari (come identificato in studi sugli animali) sono conservati nell'uomo. Quando viene inalato, il composto tussigenico capsaicina (dai peperoncini piccanti) stimola indiscriminatamente le afferenze chemosensibili sia nodose che giugulari e abbiamo pubblicato che l'inalazione di capsaicina produce attivazioni cerebrali nelle cortecce sensoriali primarie, anteriore e media dell'insula, cingolata, premotoria, motoria e orbitofrontale . Si presume che queste regioni codifichino la consapevolezza percettiva dell'irritazione delle vie aeree e le relative conseguenze emotive, cognitive e comportamentali (motorie). Ad esempio, l'attività nella corteccia sensoriale primaria umana (che riceve gli input dei gangli giugulari negli studi sugli animali) è correlata con la percezione di un individuo dell'irritazione delle vie aeree (il loro bisogno percepito/urgenza di tossire) mentre l'attività nell'insula (che riceve gli input nodosi) si riferisce strettamente all'entità effettiva dello stimolo erogato indipendentemente dalla percezione. Ora ci siamo basati su questi risultati pubblicati utilizzando fMRI del tronco cerebrale ad alta risoluzione durante l'inalazione di ATP (previsto per attivare solo P2X2/3 che esprime afferenze delle vie aeree derivate da nodi) rispetto alla capsaicina (previsto per attivare afferenze chemiosensibili sia giugulari che nodose). I nostri risultati sono sorprendenti e rivelano che l'inalazione di ATP evoca un livello di segnale aumentato nelle regioni del tronco cerebrale corrispondenti all'nTS, mentre l'inalazione di capsaicina produce attivazioni sia nell'nTS che in un'area del nucleo del trigemino spinale dorsale sui margini laterali del tronco cerebrale che contiene il nucleo paratrigeminale. In effetti, i nostri partecipanti sani non hanno tossito tanto per l'ATP rispetto alla capsaicina, in linea con gli studi sulla tosse negli animali e nell'uomo e con le relativamente scarse proprietà di evocazione della tosse dell'ATP negli esseri umani sani. Tuttavia, la percezione dell'irritazione delle vie aeree era identica tra stimoli ATP e capsaicina. Riteniamo che la produzione di tosse dipenderà in ultima analisi dall'attivazione del circuito neurale che si integra nel nucleo paratrigeminale (cioè la via afferente giugulare) e quindi ipotizziamo che vi sia una sovraregolazione della capacità dell'ATP di agire attraverso le vie dei gangli giugulari in pazienti con tosse cronica.

Gli studi fMRI sopra descritti forniscono un'entusiasmante opportunità per valutare per la prima volta quali percorsi afferenti primari delle vie aeree sono probabilmente eccitati o sensibilizzati dall'ATP e, a loro volta, quali aspetti dell'elaborazione centrale delle informazioni sensoriali delle vie aeree sono alterati dall'ATP. Abbiamo riferito in precedenza che i pazienti con tosse cronica mostrano risposte cerebrali funzionali coerenti con uno stato di sensibilizzazione centrale che ricorda da vicino la sensibilizzazione centrale che accompagna il dolore cronico.

Estenderemo questi risultati determinando se i percorsi sensibili all'ATP nel tronco cerebrale e nel cervello sono alterati nei pazienti con tosse cronica, e così facendo forniremo informazioni sul fatto che l'ATP influenzi l'elaborazione afferente vagale attraverso un'interazione con i percorsi neurali nodosi e/o giugulari .