Funkční magnetická rezonance ATP kašle u pacientů s chronickým kašlem

Periferní účinky ATP prostřednictvím receptorů P2X3

Ukázalo se, že ATP je rušivým agens zejména u pacientů s chronickým kašlem, kteří byli citlivější na inhalační ATP než subjekty bez kašle. Bylo prokázáno, že ATP zvyšuje kašelovou odpověď na kapsaicin u pacientů s astmatem. Gefapixant v jedné perorální dávce 50 mg nemoduloval odpovědi na kašel s kapsaicinem u normálních dobrovolníků a subjektů s chronickým kašlem, zatímco inhiboval kašel vyvolaný ATP, zejména u subjektů s chronickým kašlem. Tato pozorování by naznačovala, že ATP má přímý účinek na podskupinu senzorických neuronů, které vyvolávají kašel prostřednictvím aktivace receptorů P2X3.

Použití fMRI k poskytnutí náhledu na periferní a centrální místa aktivace aktivací ATP/P2X3 Vytvořili jsme data funkčního zobrazování mozku (fMRI), která naznačují, že různé mozkové okruhy přijímají vstupy neuronů uzlin a jugulárních ganglií (jak je uvedeno v studie na zvířatech) jsou u lidí konzervovány. Při inhalaci tussigenní sloučenina kapsaicin (z pálivých chilli papriček) bez rozdílu stimuluje jak nodózní, tak jugulární chemosenzitivní aferenty a publikovali jsme, že inhalace kapsaicinu vyvolává aktivaci mozku v primární senzorické, přední a střední insulární, cingulární, premotorické, motorické a orbitofrontální kůře . Předpokládá se, že tyto oblasti kódují percepční povědomí o podráždění dýchacích cest a souvisejících emocionálních, kognitivních a behaviorálních (motorických) důsledcích. Například aktivita v primární senzorické kůře člověka (která přijímá vstupy jugulárních ganglií ve studiích na zvířatech) koreluje s individuálním vnímáním podráždění dýchacích cest (jejich vnímanou potřebou/nutkáním kašlat), zatímco aktivita v insula (při příjmu vstupů z uzliny) souvisí blízko skutečné velikosti dodaného podnětu nezávisle na vnímání. Nyní jsme stavěli na těchto publikovaných zjištěních použitím fMRI mozkového kmene s vysokým rozlišením během inhalace ATP (očekává se, že aktivuje pouze P2X2/3 exprimující aferenty dýchacích cest odvozené z nodózy) versus kapsaicin (očekává se, že aktivuje jak jugulární, tak uzlinové chemosenzitivní aferenty). Naše výsledky jsou pozoruhodné a odhalují, že inhalace ATP vyvolává zvýšenou hladinu signálu v oblastech mozkového kmene odpovídající nTS, zatímco inhalace kapsaicinu vyvolává aktivace jak v nTS, tak v oblasti dorzálního spinálního trigeminálního jádra na laterálních okrajích mozkového kmene. který obsahuje paratrigeminální jádro. Ve skutečnosti naši zdraví účastníci nekašlali tolik na ATP ve srovnání s kapsaicinem, což je v souladu se studiemi kašle u zvířat a lidí a relativně špatnými vlastnostmi ATP vyvolávajícími kašel u zdravých lidí. Vnímání podráždění dýchacích cest však bylo identické mezi stimuly ATP a kapsaicinem. Domníváme se, že produkce kašle bude nakonec záviset na aktivaci nervového okruhu, který se integruje do paratrigeminálního jádra (tj. jugulární aferentní dráha), a proto předpokládáme, že dochází k upregulaci kapacity ATP působit prostřednictvím cest jugulárních ganglií. pacientů s chronickým kašlem.

Výše popsané studie fMRI poskytují vzrušující příležitost poprvé posoudit, které primární aferentní cesty dýchacích cest jsou pravděpodobně excitovány nebo senzibilizovány ATP, a naopak, jaké aspekty centrálního zpracování senzorických informací dýchacích cest jsou změněny ATP. Již dříve jsme uvedli, že pacienti s chronickým kašlem vykazují funkční mozkové reakce konzistentní se stavem centrální senzibilizace, který se velmi podobá centrální senzibilizaci doprovázející chronickou bolest.

Tato zjištění rozšíříme stanovením, zda jsou dráhy citlivé na ATP v mozkovém kmeni a mozku u pacientů s chronickým kašlem změněny, a tím poskytneme pohled na to, zda ATP ovlivňuje vagové aferentní zpracování prostřednictvím interakce s uzlovými a/nebo jugulárními nervovými cestami. .