Functionele magnetische resonantiebeeldvorming van ATP-hoest bij chronische hoestpatiënten

Perifere effecten van ATP via P2X3-receptoren

Van ATP is aangetoond dat het een hoestmiddel is, met name bij chronische hoestpatiënten die gevoeliger waren dan niet-hoestende proefpersonen voor geïnhaleerde ATP. Van ATP is aangetoond dat het de hoestreactie op capsaïcine bij patiënten met astma versterkt. Gefapixant in een enkele orale dosis van 50 mg moduleerde de capsaïcine-hoestreacties niet bij normale vrijwilligers en chronische hoestpatiënten, terwijl het ATP-geïnduceerde hoest remde, vooral bij chronische hoestpatiënten. Deze waarnemingen zouden suggereren dat ATP een direct effect heeft op een subset van sensorische neuronen die hoesten oproepen door de activering van P2X3-receptoren.

Het gebruik van fMRI om inzicht te verschaffen in de perifere en centrale activeringsplaatsen door ATP/P2X3-activering We hebben functionele hersenbeeldvorming (fMRI)-gegevens gegenereerd om te suggereren dat de verschillende hersencircuits die nodose en jugulaire ganglia neuron-inputs ontvangen (zoals geïdentificeerd in dierstudies) zijn bij mensen bewaard gebleven. Bij inademing stimuleert de tussigene verbinding capsaïcine (uit hete chilipepers) zonder onderscheid zowel nodose als jugulaire chemogevoelige afferenten en we hebben gepubliceerd dat capsaïcine-inhalatie hersenactivaties veroorzaakt in de primaire sensorische, anterieure en mid-insula, cingulate, premotorische, motorische en orbitofrontale cortices . Aangenomen wordt dat deze regio's coderen voor perceptueel bewustzijn van luchtwegirritatie en de bijbehorende emotionele, cognitieve en gedragsmatige (motorische) gevolgen. Activiteit in de primaire sensorische cortex van de mens (die inputs van de jugulaire ganglia ontvangt in dierstudies) correleert bijvoorbeeld met de perceptie van een individu van luchtwegirritatie (hun waargenomen behoefte/aandrang om te hoesten), terwijl activiteit in de insula (in ontvangst van nodose-inputs) betrekking heeft op dicht bij de werkelijke grootte van de geleverde stimulus, onafhankelijk van perceptie. We hebben nu voortgebouwd op deze gepubliceerde bevindingen door hersenstam fMRI met hoge resolutie te gebruiken tijdens de inademing van ATP (naar verwachting activeert alleen P2X2/3 tot expressie brengende nodose-afgeleide luchtweg-afferenten) versus capsaïcine (naar verwachting activeert het zowel jugulaire als nodose chemosensitieve afferenten). Onze resultaten zijn opvallend en onthullen dat ATP-inhalatie een verhoogd signaalniveau oproept in de hersenstamgebieden die overeenkomen met de nTS, terwijl capsaïcine-inhalatie activaties produceert in zowel de nTS als in een gebied van de dorsale spinale trigeminuskern aan de laterale randen van de hersenstam. die de paratrigeminale kern bevat. Inderdaad, onze gezonde deelnemers hoestten niet zoveel tegen ATP in vergelijking met capsaïcine, in overeenstemming met hoestonderzoek bij dieren en mensen en de relatief slechte hoestopwekkende eigenschappen van ATP bij gezonde mensen. De perceptie van luchtwegirritatie was echter identiek tussen ATP- en capsaïcine-stimuli. Wij geloven dat hoestproductie uiteindelijk afhankelijk zal zijn van activering van het neurale circuit dat integreert in de paratrigeminale kern (d.w.z. de jugulaire afferente route) en daarom veronderstellen we dat er een opwaartse regulatie is van het vermogen van ATP om te werken via jugulaire ganglia-routes in chronische hoestpatiënten.

De hierboven beschreven fMRI-onderzoeken bieden een opwindende mogelijkheid om voor het eerst te beoordelen welke primaire afferente routes van de luchtwegen waarschijnlijk worden geëxciteerd of gesensibiliseerd door ATP en, op hun beurt, welke aspecten van de centrale verwerking van sensorische informatie van de luchtwegen worden veranderd door ATP. We hebben eerder gemeld dat patiënten met chronische hoest functionele hersenreacties vertonen die consistent zijn met een staat van centrale sensitisatie die sterk lijkt op de centrale sensitisatie die gepaard gaat met chronische pijn.

We zullen deze bevindingen uitbreiden door te bepalen of ATP-gevoelige routes in de hersenstam en hersenen zijn veranderd bij patiënten met chronische hoest, en zo inzicht te verschaffen in de vraag of ATP vagale afferente verwerking beïnvloedt door een interactie met nodose en/of jugulaire neurale paden. .