Imágenes de resonancia magnética funcional de tos ATP en pacientes con tos crónica

Efectos periféricos del ATP a través de los receptores P2X3

Se ha demostrado que el ATP es un agente tussivo particularmente en pacientes con tos crónica que eran más sensibles que los sujetos sin tos al ATP inhalado. Se ha demostrado que el ATP aumenta la respuesta de la tos a la capsaicina en pacientes con asma. Gefapixant en una dosis oral única de 50 mg no moduló las respuestas de tos de capsaicina en voluntarios normales y sujetos con tos crónica mientras que inhibió la tos inducida por ATP particularmente en sujetos con tos crónica. Estas observaciones sugerirían que el ATP tiene un efecto directo sobre un subconjunto de neuronas sensoriales que provocan la tos a través de la activación de los receptores P2X3.

El uso de fMRI para proporcionar información sobre los sitios periféricos y centrales de activación por la activación de ATP/P2X3. Hemos generado datos de imágenes cerebrales funcionales (fMRI) para sugerir que los diferentes circuitos cerebrales que reciben las entradas de las neuronas de los ganglios nodosos y yugulares (como se identifica en estudios en animales) se conservan en humanos. Cuando se inhala, el compuesto tussigénico capsaicina (de los chiles picantes) estimula indiscriminadamente los aferentes quimiosensibles tanto de la nodosis como de la yugular y hemos publicado que la inhalación de capsaicina produce activaciones cerebrales en las cortezas sensorial primaria, anterior y media de la ínsula, cingulada, premotora, motora y orbitofrontal. . Se supone que estas regiones codifican la conciencia perceptiva de la irritación de las vías respiratorias y las consecuencias emocionales, cognitivas y conductuales (motoras) asociadas. Por ejemplo, la actividad en la corteza sensorial primaria humana (que recibe entradas de los ganglios yugulares en estudios con animales) se correlaciona con la percepción de irritación de las vías respiratorias de un individuo (su necesidad percibida / urgencia de toser) mientras que la actividad en la ínsula (que recibe entradas de nodosis) se relaciona estrechamente a la magnitud real del estímulo entregado independientemente de la percepción. Ahora nos hemos basado en estos hallazgos publicados mediante el uso de fMRI de tronco encefálico de alta resolución durante la inhalación de ATP (se espera que solo active los aferentes de las vías respiratorias derivados de la nodosis que expresan P2X2/3) versus capsaicina (se espera que active los aferentes quimiosensibles de la yugular y los nodos). Nuestros resultados son sorprendentes y revelan que la inhalación de ATP provoca un aumento del nivel de señal en las regiones del tronco encefálico correspondientes al NT, mientras que la inhalación de capsaicina produce activaciones tanto en el NT como en un área del núcleo espinal dorsal del trigémino en los márgenes laterales del tronco encefálico. que contiene el núcleo paratrigeminal. De hecho, nuestros participantes sanos no tosieron tanto al ATP en comparación con la capsaicina, de acuerdo con los estudios de tos en animales y humanos y las propiedades relativamente pobres del ATP para provocar tos en humanos sanos. Sin embargo, la percepción de irritación de las vías respiratorias fue idéntica entre los estímulos ATP y capsaicina. Creemos que la producción de tos dependerá en última instancia de la activación del circuito neural que se integra en el núcleo paratrigeminal (es decir, la vía aferente yugular) y, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que existe una regulación positiva de la capacidad del ATP para actuar a través de las vías de los ganglios yugulares en pacientes con tos crónica.

Los estudios de fMRI descritos anteriormente brindan una excelente oportunidad para evaluar por primera vez qué vías aferentes primarias de las vías respiratorias probablemente se excitan o sensibilizan por ATP y, a su vez, qué aspectos del procesamiento central de la información sensorial de las vías respiratorias se alteran por ATP. Anteriormente informamos que los pacientes con tos crónica muestran respuestas cerebrales funcionales consistentes con un estado de sensibilización central que se parece mucho a la sensibilización central que acompaña al dolor crónico.

Ampliaremos estos hallazgos determinando si las vías sensibles al ATP en el tronco encefálico y el cerebro están alteradas en pacientes con tos crónica y, al hacerlo, proporcionaremos información sobre si el ATP afecta el procesamiento aferente vagal a través de una interacción con las vías neurales nodosas y/o yugulares. .