- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03722849
Imágenes de resonancia magnética funcional de tos ATP en pacientes con tos crónica
Un estudio de resonancia magnética funcional para investigar las vías neurales de la tos sensibles al ATP en pacientes con hipersensibilidad crónica a la tos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Efectos periféricos del ATP a través de los receptores P2X3
Se ha demostrado que el ATP es un agente tussivo particularmente en pacientes con tos crónica que eran más sensibles que los sujetos sin tos al ATP inhalado. Se ha demostrado que el ATP aumenta la respuesta de la tos a la capsaicina en pacientes con asma. Gefapixant en una dosis oral única de 50 mg no moduló las respuestas de tos de capsaicina en voluntarios normales y sujetos con tos crónica mientras que inhibió la tos inducida por ATP particularmente en sujetos con tos crónica. Estas observaciones sugerirían que el ATP tiene un efecto directo sobre un subconjunto de neuronas sensoriales que provocan la tos a través de la activación de los receptores P2X3.
El uso de fMRI para proporcionar información sobre los sitios periféricos y centrales de activación por la activación de ATP/P2X3. Hemos generado datos de imágenes cerebrales funcionales (fMRI) para sugerir que los diferentes circuitos cerebrales que reciben las entradas de las neuronas de los ganglios nodosos y yugulares (como se identifica en estudios en animales) se conservan en humanos. Cuando se inhala, el compuesto tussigénico capsaicina (de los chiles picantes) estimula indiscriminadamente los aferentes quimiosensibles tanto de la nodosis como de la yugular y hemos publicado que la inhalación de capsaicina produce activaciones cerebrales en las cortezas sensorial primaria, anterior y media de la ínsula, cingulada, premotora, motora y orbitofrontal. . Se supone que estas regiones codifican la conciencia perceptiva de la irritación de las vías respiratorias y las consecuencias emocionales, cognitivas y conductuales (motoras) asociadas. Por ejemplo, la actividad en la corteza sensorial primaria humana (que recibe entradas de los ganglios yugulares en estudios con animales) se correlaciona con la percepción de irritación de las vías respiratorias de un individuo (su necesidad percibida / urgencia de toser) mientras que la actividad en la ínsula (que recibe entradas de nodosis) se relaciona estrechamente a la magnitud real del estímulo entregado independientemente de la percepción. Ahora nos hemos basado en estos hallazgos publicados mediante el uso de fMRI de tronco encefálico de alta resolución durante la inhalación de ATP (se espera que solo active los aferentes de las vías respiratorias derivados de la nodosis que expresan P2X2/3) versus capsaicina (se espera que active los aferentes quimiosensibles de la yugular y los nodos). Nuestros resultados son sorprendentes y revelan que la inhalación de ATP provoca un aumento del nivel de señal en las regiones del tronco encefálico correspondientes al NT, mientras que la inhalación de capsaicina produce activaciones tanto en el NT como en un área del núcleo espinal dorsal del trigémino en los márgenes laterales del tronco encefálico. que contiene el núcleo paratrigeminal. De hecho, nuestros participantes sanos no tosieron tanto al ATP en comparación con la capsaicina, de acuerdo con los estudios de tos en animales y humanos y las propiedades relativamente pobres del ATP para provocar tos en humanos sanos. Sin embargo, la percepción de irritación de las vías respiratorias fue idéntica entre los estímulos ATP y capsaicina. Creemos que la producción de tos dependerá en última instancia de la activación del circuito neural que se integra en el núcleo paratrigeminal (es decir, la vía aferente yugular) y, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que existe una regulación positiva de la capacidad del ATP para actuar a través de las vías de los ganglios yugulares en pacientes con tos crónica.
Los estudios de fMRI descritos anteriormente brindan una excelente oportunidad para evaluar por primera vez qué vías aferentes primarias de las vías respiratorias probablemente se excitan o sensibilizan por ATP y, a su vez, qué aspectos del procesamiento central de la información sensorial de las vías respiratorias se alteran por ATP. Anteriormente informamos que los pacientes con tos crónica muestran respuestas cerebrales funcionales consistentes con un estado de sensibilización central que se parece mucho a la sensibilización central que acompaña al dolor crónico.
Ampliaremos estos hallazgos determinando si las vías sensibles al ATP en el tronco encefálico y el cerebro están alteradas en pacientes con tos crónica y, al hacerlo, proporcionaremos información sobre si el ATP afecta el procesamiento aferente vagal a través de una interacción con las vías neurales nodosas y/o yugulares. .
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australia, 3010
- The University of Melbourne
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con tos refractaria crónica diagnosticada por un médico (tos que dura >8 semanas).
- > 18 años de edad
- Debe tener deterioro cognitivo
Criterio de exclusión:
- Personas con contraindicaciones para la resonancia magnética (es decir, implantes metálicos, claustrofobia).
- Antecedentes de asma no controlada o enfermedad respiratoria crónica (que no sea tos refractaria).
- Evidencia de una reacción alérgica a la capsaicina (chile).
- Mujeres embarazadas.
- Tabaquismo, historia actual o reciente (últimos 6 meses).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Participante con tos crónica
Se reclutarán veinticinco (25) pacientes con tos crónica idiopática, definidos como refractarios a las terapias modificadoras de la enfermedad (por ejemplo, medicamentos contra el asma). Los participantes asistirán a dos sesiones. En el primero, inhalarán en una sola respiración soluciones nebulizadas de dosis crecientes de trifosfato de adenosina (ATP; 0,2-300 microM) y capsaicina (0,5-125 microM) para determinar sus umbrales individuales de tos y urgencia de toser. En la segunda sesión, los participantes se someterán a imágenes cerebrales funcionales (fMRI) durante 1 hora mientras inhalan durante 24 segundos soluciones nebulizadas de solución salina administradas al azar o dosis umbral de ATP o capsaicina. |
Los participantes inhalarán concentraciones crecientes de trifosfato de adenosina (ATP) para inducir la tos y la urgencia de toser.
Otros nombres:
Los participantes inhalarán concentraciones crecientes de capsaicina para inducir la tos y la urgencia de toser.
Los participantes tendrán escaneos de su actividad cerebral utilizando imágenes cerebrales funcionales restringidas (fMRI) del tronco encefálico de 3 Tesla (3T)
Otros nombres:
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Experimental: Participante de control sano
Se reclutarán como grupo de comparación veinticinco (25) individuos sanos no fumadores de la misma edad y sexo. Los participantes asistirán a dos sesiones. En el primero inhalarán en una sola respiración soluciones nebulizadas de dosis crecientes de ATP (0,2-300 microM) y capsaicina (0,5-125 microM) para determinar sus umbrales individuales de tos y urgencia de toser. En la segunda sesión, los participantes se someterán a resonancia magnética funcional durante 1 hora mientras inhalan durante 24 segundos soluciones nebulizadas de solución salina administradas al azar o dosis umbral de ATP o capsaicina. |
Los participantes inhalarán concentraciones crecientes de trifosfato de adenosina (ATP) para inducir la tos y la urgencia de toser.
Otros nombres:
Los participantes inhalarán concentraciones crecientes de capsaicina para inducir la tos y la urgencia de toser.
Los participantes tendrán escaneos de su actividad cerebral utilizando imágenes cerebrales funcionales restringidas (fMRI) del tronco encefálico de 3 Tesla (3T)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Activaciones neuronales del tronco encefálico
Periodo de tiempo: 18 meses
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La resonancia magnética funcional se utilizará para determinar la ubicación y la magnitud de las respuestas neuronales en el cerebro durante la inhalación de ATP y capsaicina.
fMRI mide de manera no invasiva las señales dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en el cerebro que se pueden usar para identificar regiones del cerebro que aumentan la actividad asociada con los estímulos inhalados.
Las comparaciones entre las respuestas BOLD regionales evocadas por ATP y capsaicina (en comparación con la solución salina) permitirán explorar las diferentes redes neuronales involucradas en la generación de tos en participantes sanos y con tos crónica.
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18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuestas conductuales
Periodo de tiempo: 18 meses
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Las respuestas de los participantes (tos y ganas de toser) evocadas por ATP y capsaicina se medirán contando las toses audibles y pidiendo a los participantes que califiquen su percepción de las ganas de toser utilizando escalas analógicas visuales (VAS).
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Stuart Mazzone, PhD, University of Melbourne
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet. 2008 Apr 19;371(9621):1364-74. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60595-4.
- Morice AH, Jakes AD, Faruqi S, Birring SS, McGarvey L, Canning B, Smith JA, Parker SM, Chung KF, Lai K, Pavord ID, van den Berg J, Song WJ, Millqvist E, Farrell MJ, Mazzone SB, Dicpinigaitis P; Chronic Cough Registry. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. Eur Respir J. 2014 Nov;44(5):1149-55. doi: 10.1183/09031936.00217813. Epub 2014 Sep 3.
- Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Chronic cough as a neuropathic disorder. Lancet Respir Med. 2013 Jul;1(5):414-22. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70043-2. Epub 2013 May 3.
- Mazzone SB, McLennan L, McGovern AE, Egan GF, Farrell MJ. Representation of capsaicin-evoked urge-to-cough in the human brain using functional magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Aug 15;176(4):327-32. doi: 10.1164/rccm.200612-1856OC. Epub 2007 Jun 15.
- Ando A, Smallwood D, McMahon M, Irving L, Mazzone SB, Farrell MJ. Neural correlates of cough hypersensitivity in humans: evidence for central sensitisation and dysfunctional inhibitory control. Thorax. 2016 Apr;71(4):323-9. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207425. Epub 2016 Feb 9.
- Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, Layton G, McCarthy BG, Ford AP, Smith JA. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1198-205. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61255-1. Epub 2014 Nov 25.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Trastornos de la respiración
- Signos y Síntomas Respiratorios
- Tos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Agentes vasodilatadores
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Agentes Purinérgicos
- Agentes dermatológicos
- Antipruriginosos
- Agonistas purinérgicos del receptor P1
- Agonistas purinérgicos
- Adenosina
- Capsaicina
Otros números de identificación del estudio
- Study 58136
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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