局所副腎皮質癌の一次外科的切除後の補助化学療法 vs. 経過観察/Mitotane (ACACIA)

副腎皮質癌 (ACC) はまれな内分泌悪性腫瘍であり、人口 100 万人あたりの年間発生率は 0.5.2 です。 早期疾患の完全切除にもかかわらず、ACC の再発率は非常に高い (60%.70%)。 Ki67 ≥ 10% の患者は ACC 再発のリスクが高いと考えられていますが、Ki67 の患者は

再発のリスクが高い ACC 患者における補助全身療法に関する研究は進行中ではない。 これらの患者は、根治手術を受けたすべての ACC の 70 ～ 80% を占めています。 この設定ではミトタンが広く処方されています。 ミトタンの有効性は、14 mg/l を超える、いわゆる治療範囲の血清薬物レベルの達成に依存することが知られています。 これらのミトタン レベルは、長期間維持する必要があります。 根治的切除を受けた 122 人の ACC 患者の予後に対する血清ミトタン濃度の影響に関する最近のレトロスペクティブ分析の結果は、フォローアップ中に目標ミトタン濃度に達して維持した 63 人の患者の再発率が有意に低いことを示しました。ミトタンレベルを高く維持できなかった59人の患者よりも. ただし、ミトタンの治療範囲に到達するには、採用されるスケジュールに関係なく、通常 2 ～ 3 か月かかります。 再発リスクの高い ACC 患者は、ミトタン血清レベルが目標濃度に達する前に疾患が再発する可能性があります。

シスプラチンを含むレジメンによる化学療法は、いくつかの第 II 相試験で ACC の管理に有効であることが示されました。

これまでに実施された唯一の第 III 相試験である FIRM-ACT 試験の結果は、ミトタンとシスプラチン ベースの化学療法の併用が、ミトタンとストレプトゾシンの併用よりも、進行性/転移性患者の無増悪生存期間と全生存期間の点で優れていることを示しました。 ACC。 化学療法の細胞傷害活性は急速であり、これが疾患再発のリスクが高い ACC 患者のアジュバント設定でシスプラチンを含むレジメンを投与する理論的根拠です。

補助ミトタン治療はレトロスペクティブ研究で RFS と全生存期間 (OS) を改善し、補助ミトタンは低リスク/中リスク ACC 患者で前向き評価を受けています (Ki6714 mg/l は通常 2 ～ 3 か月の治療後に達成されます。 このリードタイムでは、疾患の再発が発生する可能性があります。

背景に基づいて、次のように定義される再発リスクの高い根治手術された ACC 患者に化学療法を投与することには、強力な理論的根拠があります。ステージ I ～ III の ACC (ENSAT 分類による) で顕微鏡的に完全切除 (R0)、顕微鏡的に陽性マージン (R1)、または未確定マージン (RX) および Ki67≥10% (この条件の詳細な定義については、研究対象集団の段落を参照してください)。 臨床現場では、アジュバントのミトタン単独またはシスプラチンベースの化学療法、または両方の組み合わせが、再発のリスクが高い患者に世界中で使用されていますが、これらの治療法の前向きな検証はありません。

この多施設前向き無作為化臨床研究では、シスプラチンとエトポシドの組み合わせ（研究者の好みに応じてミトタンをプラス/マイナス）の有効性を、ミトタンまたは無治療からなる実際の最良のルーチンプラクティスと比較してテストします。臨床研究者の信念)。 この提案された無作為化前向き研究は、最初の外科的切除後の高リスクACC患者におけるシスプラチンレジメンによる化学療法の有効性と安全性を評価するために必要です。 再発と死亡のリスクが高い根本的に手術されたACCの補助療法をテストしている進行中の研究はありません。

研究デザインと期間

この研究は、治癒を目的とした切除後のACCおよびKi67≧10％の患者を対象とした、前向き、無作為化、非盲検、層別化、国ベースの多施設、第III相試験として設計されています。

患者は、欧州副腎腫瘍研究ネットワーク (ENSAT) ステージ (I/II 対 III) と、臨床研究者がミトタンの投与を決定するかどうかに基づいて層別化されます。

画像技術 (TC スキャンまたは MR) による ACC 再発の評価は、最初の 2 年間は 4 か月ごとに実行され、その後 4 年目までは 6 か月ごとに実行されます。

この研究では、計画された患者登録期間は 2 年間で、フォローアップ期間は 1 年間です。

現在、本研究と同様のデザインの国際的な大規模前向き無作為化臨床試験が、国内および国際的な資金募集に提出されています。 この裁判が資金提供されて開始されれば、現在の裁判は国際的なものに収束し、AIFAによって得られた資金はイタリアの部分を管理するために使用されます.

調査対象母集団

この研究に登録される患者は、次のように定義された疾患再発のリスクが高い、新たに診断され、根本的に手術された ACC を持っています。

• ステージI-III ACC（ENSAT分類による）および
• Ki67≧10%

サンプルサイズ

サンプルサイズの計算は、次の仮定に基づいて実行されます。 Ki67≧10%のミトタングループのRFSの中央値は20ヶ月と推定されています。 シスプラチン + エトポシド療法は、アーム A の RFS の中央値が 34 か月であると仮定すると、疾患の再発または死亡のリスクを低減できると想定されます。 - mitotane] は 0.59 で、ドロップオフ率は各アームで 5% です。 したがって、RFS 中央値の 14 か月間 (20 か月から 34 か月へ) の改善を検出するために 80% の検出力を達成するには、合計 198 人の患者 (200 人に四捨五入、各アームで 100 人) のサンプル サイズが必要です。 0.05 の有意水準とイベントの 1/3 が記録される中間分析。 研究期間は約 3 年間と予想されます: 募集に 2 年間、最低フォローアップに 1 年間。 臨床疫学ユニット - トリノのチッタ デッラ サルート エ デッラ大学病院の臨床試験センターは、無作為化のための Web ベースの手順と eCRF 専用のデータベース (www.epiclin.it) を提供します。

方法

エトポシド 100 mg/m2 を 1、2、3 日目に IV 投与し、500 mL の等張 NaCl または 5% デキストロースで 60 分かけて希釈します。

シスプラチン、80 mg/m2 を 1 日目に IV 投与し、500 mL の等張 NaCl で 60 分かけて希釈します。 シスプラチンの前に、20ミリモルのカリウムを添加した1000mlの等張NaClを2時間与える。 シスプラチン注入は 60 分かけて投与されます。 シスプラチンの投与に続いて、１０００ｍｌの等張ＮａＣｌに、５ミリモルのマグネシウムおよび２０ミリモルのカリウムを１時間添加する。 500 mL のマンニトール IV は、調査官の日常的な臨床診療に従って、1 時間に 150 mg/mL の濃度で投与することもできます。 少量の利尿薬の注射（例： フロセミド 10-20 mg) は、利尿を確実にし、体液貯留を避けるために静脈内投与する必要があります。

シスプラチンとエトポシドのレジメンは、21 日ごとに 4 サイクル投与されます。

無作為化から7日以内に治療を開始する必要があります。 臨床研究者がミトタンを処方することを決定した場合（単独または無作為化治療群に従って化学療法と組み合わせて）、薬物は経口投与され、14.20 mg / Lの血漿レベルに到達します（または治療に到達できない場合は最大耐量）レベル）。 ミトタンの投与計画は地域の研究者の責任ですが、通常、治療的な血漿ミトタンレベル (14.20 mg/L) に到達するために、1 日 3.6 g の初期用量が処方されます。 投与量は、血中濃度と臨床評価に従ってさらに調整されます。

血清ミトタンレベルの分析は、臨床診療パターンを反映するために各センターによって選択された評判の良い臨床検査室によって毎月行われます。 ミトタンを服用しているすべての患者は、付随するグルココルチコイド補充療法を受け、血漿副腎皮質刺激ホルモンレベルを使用してステロイド補充をガイドするオプションがあります。

Mitotane は、ACC の再発、耐えられない毒性、または合計 2 年間、2 つの研究群に投与されます。

ランダム化

無作為化手順はオンラインで実行され、Web サイト www.epiclin.cpo.it の電子症例報告フォームで実施されます。

手順は、次の要因で階層化されます。

Mitotane の使用 病期 (I/II 対 III) Ki67 の割合 (10%.20% 対 >20%)

訪問予定と手順

ベースライン評価 (無作為化の 1 週間前) には以下が含まれます。

病歴および身体検査 併用薬 外科的および病理学的報告 全血球計算 血清生化学プロファイル、脂質プロファイル 内分泌評価：血清コルチゾール、テストステロン（女性）、17-ヒドロキシプロゲステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アルドステロン、エストラジオール（男性および閉経後の女性）、副腎皮質刺激薬ホルモン (ACTH)、血漿レニン活性、遊離 T4、および TSH 妊娠の可能性がある女性では、3 か月ごとまたは妊娠の疑いがある場合に妊娠検査を行う 胸部/腹部/骨盤の造影剤を使用した心電図 CT (または MRI)無作為化の 4 週間前 書面によるインフォームド コンセント ベースライン手順の完了後、患者は無作為化されます。

その後の訪問は次のとおりです。

1. アームA（シスプラチン+エトポシド+/-ミトタン）：無作為化後の最初の12週間で、3週間ごと（±3日）の臨床訪問には以下が含まれます：

   身体検査 副作用と併用薬の報告 CBC 血清化学プロファイル 内分泌評価 血清ミトタン評価（該当する場合）

2. アーム B (mitotane または観察): 無作為化後の最初の 12 週間で、4 週間ごとに、臨床訪問には以下が含まれます。

身体検査 併用薬の報告 患者がミトタンを投与されている場合、次のデータが要求されます 副作用の報告 CBC 血清化学プロファイル 内分泌評価 血清ミトタン測定胸部/腹部/骨盤の断層画像検査 (造影剤を使用した MRI または CT) が行われます。 現地調査員が必要と判断した場合は、追加の画像検査を注文できます (脳または骨の評価の CT または MRI)。

ACC 再発までの最初の 12 週間後 (両方の研究群で): 12 週間ごとに、臨床訪問には以下が含まれます。

身体検査 併用薬と副作用の報告 CBC 血清化学プロファイル 内分泌評価。