Chemioterapia adjuwantowa a obserwacja/mitotan po pierwotnej resekcji chirurgicznej zlokalizowanego raka kory nadnerczy (ACACIA)

Rak kory nadnerczy (ACC) jest rzadkim nowotworem endokrynologicznym, z roczną częstością 0,5,2 przypadków na milion populacji. Pomimo całkowitej resekcji wczesnych stadiów choroby, częstość nawrotów w ACC jest bardzo wysoka (60% 70%). Pacjenci z Ki67 ≥ 10% są uważani za grupę wysokiego ryzyka nawrotu ACC, podczas gdy pacjenci z Ki67

Nie są prowadzone żadne badania nad adiuwantową terapią ogólnoustrojową u pacjentów z ACC, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby. Pacjenci ci stanowią 70-80% wszystkich operowanych radykalnie ACC. W tej sytuacji mitotan jest powszechnie przepisywany. Wiadomo, że skuteczność mitotanu zależy od osiągnięcia stężenia leku w surowicy w tzw. zakresie terapeutycznym, czyli powyżej 14 mg/l. Te poziomy mitotanu powinny być utrzymywane w miarę upływu czasu. Wyniki niedawnej retrospektywnej analizy wpływu stężenia mitotanu w surowicy na rokowanie u 122 pacjentów z ACC, u których wykonano radykalną resekcję, wykazały, że u 63 pacjentów, którzy osiągnęli i utrzymali docelowe stężenia mitotanu podczas obserwacji, odsetek nawrotów był znacznie niższy niż 59 pacjentów, którym nie udało się utrzymać tak wysokiego poziomu mitotanu. Jednak osiągnięcie zakresu terapeutycznego mitotanu wymaga zwykle 2-3 miesięcy, niezależnie od przyjętego schematu. U pacjentów z ACC z wysokim ryzykiem nawrotu może dojść do nawrotu choroby, zanim stężenie mitotanu w surowicy osiągnie stężenie docelowe.

Chemioterapia schematem zawierającym cisplatynę okazała się skuteczna w leczeniu ACC w kilku badaniach fazy II.

Wyniki jedynego dotychczas przeprowadzonego badania III fazy, badania FIRM-ACT, wykazały, że mitotan w skojarzeniu z chemioterapią opartą na cisplatynie był lepszy od mitotanu w skojarzeniu ze streptozocyną pod względem przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym AKC. Działanie cytotoksyczne chemioterapii jest szybkie i to jest uzasadnienie podawania schematu zawierającego cisplatynę w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z ACC z wysokim ryzykiem nawrotu choroby.

Leczenie uzupełniające mitotanem poprawiło RFS i całkowity czas przeżycia (OS) w badaniu retrospektywnym, a leczenie uzupełniające mitotanem jest poddawane prospektywnej ocenie u pacjentów z ACC niskiego/średniego ryzyka (Ki6714 mg/l, które zwykle osiąga się po 2-3 miesiącach terapii. W tym czasie może wystąpić nawrót choroby.

Na podstawie tła istnieje silne uzasadnienie podawania chemioterapii u pacjentów z ACC operowanym radykalnie z wysokim ryzykiem nawrotu, definiowanym następująco: ACC w stadium I-III (według klasyfikacji ENSAT) z mikroskopowo całkowitą resekcją (R0), mikroskopowo pozytywna marginesy (R1) lub nieokreślone marginesy (RX) i Ki67≥10% (dalsza definicja tego stanu, patrz paragraf dotyczący populacji badanej). W praktyce klinicznej u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu na całym świecie stosuje się adjuwantowy mitotan lub chemioterapię opartą na cisplatynie, ale nie ma prospektywnej walidacji tych metod leczenia.

W tym wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym, które przetestuje skuteczność kombinacji cisplatyny i etopozydu (plus/minus mitotan zgodnie z preferencjami badacza) w porównaniu z rzeczywistą najlepszą rutynową praktyką obejmującą mitotan lub brak terapii (zgodnie z osobistymi przekonanie badacza klinicznego). Proponowane randomizowane badanie prospektywne jest potrzebne do oceny skuteczności i bezpieczeństwa chemioterapii w schemacie cisplatyny u pacjentów z ACC wysokiego ryzyka po wstępnej resekcji chirurgicznej. Nie ma obecnie prowadzonych badań oceniających jakiekolwiek terapie adjuwantowe w radykalnie operowanym ACC z wysokim ryzykiem nawrotu i zgonu.

PROJEKT BADANIA I CZAS TRWANIA

Badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z udziałem pacjentów z ACC i Ki67≥10% po resekcji z zamiarem wyleczenia.

Pacjenci zostaną podzieleni na straty w oparciu o stopień zaawansowania European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) (I/II vs. III) oraz to, czy badacz kliniczny podejmie decyzję o podaniu mitotanu, czy nie.

Ocena nawrotu ACC technikami obrazowymi (TK lub MR) będzie wykonywana co 4 miesiące przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy do 4 roku życia.

W tym badaniu planowany czas rejestracji pacjentów wynosi dwa lata, a czas obserwacji wynosi jeden rok.

Międzynarodowe, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne na dużą skalę, o podobnym projekcie do niniejszego badania, jest obecnie zgłaszane do krajowych i międzynarodowych wezwań do finansowania. Jeśli ten proces zostanie sfinansowany i rozpocznie się, obecny proces zbiegnie się z międzynarodowym, a środki pozyskane przez AIFA zostaną przeznaczone na zarządzanie częścią włoską.

BADANA POPULACJA

Pacjenci, którzy zostaną włączeni do tego badania, będą mieli nowo zdiagnozowaną i radykalnie operowaną ACC z wysokim ryzykiem nawrotu choroby zdefiniowanym w następujący sposób:

• etap I-III ACC (wg klasyfikacji ENSAT) ORAZ
• Ki67≥10%

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Liczebność próby oblicza się na podstawie następującego założenia. Medianę RFS dla grupy otrzymującej mitotan z Ki67≥10% szacuje się na 20 miesięcy. Przyjmuje się, że terapia Cisplatyna + Etopozyd może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby lub zgonu przy założeniu mediany RFS wynoszącej 34 miesiące dla ramienia A, co przekłada się na współczynnik ryzyka (Cisplatyna + Etopozyd [+/- mitotan] vs. obserwacja [+/ - mitotan] wynoszący 0,59 i wskaźnik rezygnacji wynoszący 5% w każdym ramieniu. W związku z tym potrzebna jest całkowita wielkość próby 198 pacjentów (w zaokrągleniu do 200, po 100 w każdym ramieniu), aby osiągnąć moc 80% do wykrycia poprawy mediany RFS wynoszącej 14 miesięcy (z 20 miesięcy do dwustronny poziom istotności 0,05 oraz analiza pośrednia, gdy zarejestrowana zostanie 1/3 zdarzeń. Oczekuje się, że czas trwania badania wyniesie około 3 lat: 2 lata na rekrutację i 1 rok minimalnej obserwacji. Jednostka Epidemiologii Klinicznej – Centrum Badań Klinicznych Szpitala Uniwersyteckiego Città della Salute e della w Turynie zapewni internetową procedurę randomizacji oraz dedykowaną bazę danych dla eCRF (www.epiclin.it).

METODY

Etopozyd 100 mg/m2 będzie podawany dożylnie w dniach 1, 2, 3 rozcieńczony w 500 ml izotonicznego NaCl lub 5% dekstrozy przez 60 minut.

Cisplatyna, 80 mg/m2 będzie podawana dożylnie pierwszego dnia, rozcieńczona w 500 ml izotonicznego NaCl, przez 60 minut. Przed podaniem cisplatyny w ciągu 2 godzin podaje się 1000 ml izotonicznego NaCl z dodatkiem 20 mmol potasu. Wlew cisplatyny podawany jest przez 60 minut. Po podaniu cisplatyny podaje się 1000 ml izotonicznego NaCl z dodatkiem 5 mmoli magnezu i 20 mmoli potasu w ciągu 1 godziny. Można również podać 500 ml mannitolu dożylnie w stężeniu 150 mg/ml w ciągu 1 godziny, zgodnie z rutynową praktyką kliniczną inestigatora. Wstrzyknięcia małych dawek leków moczopędnych (np. furosemid 10-20 mg) należy podać dożylnie, aby zapewnić diurezę i uniknąć zatrzymania płynów.

Schemat cisplatyny i etopozydu będzie podawany co 21 dni przez 4 cykle.

Leczenie należy rozpocząć w ciągu 7 dni od randomizacji. Jeśli badacz kliniczny zdecyduje się przepisać mitotan (w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią zgodnie z grupą leczenia randomizacyjnego), lek będzie podawany doustnie, aby osiągnąć stężenie w osoczu 14,20 mg/l (lub maksymalną tolerowaną dawkę, jeśli nie można osiągnąć stężenia terapeutycznego poziomy). Za schemat dawkowania mitotanu odpowiada lokalny badacz, ale zazwyczaj zaleca się początkową dawkę 3,6 g na dobę, aby osiągnąć terapeutyczne stężenie mitotanu w osoczu (14,20 mg/l). Dawkowanie będzie dalej dostosowywane w zależności od stężenia we krwi i oceny klinicznej.

Analiza poziomów mitotanu w surowicy będzie przeprowadzana co miesiąc przez renomowane laboratorium kliniczne wybrane przez każdy ośrodek w celu odzwierciedlenia wzorców praktyki klinicznej. Wszyscy pacjenci przyjmujący mitotan będą otrzymywać jednocześnie terapię zastępczą glikokortykosteroidami z opcją wykorzystania stężenia hormonu adrenokortykotropowego w osoczu do ukierunkowania wymiany steroidów.

Mitotan będzie podawany obu badanym grupom do czasu nawrotu ACC, nietolerowanej toksyczności lub przez całkowity okres 2 lat.

RANDOMIZACJA

Procedura randomizacji zostanie przeprowadzona online i wdrożona za pomocą elektronicznego formularza opisu przypadku na stronie internetowej www.epiclin.cpo.it.

Procedura zostanie podzielona na warstwy według następujących czynników:

Stosowanie mitotanu Stopień zaawansowania choroby (I/II vs. III) Procent Ki67 (10%.20% w porównaniu z >20%)

PLANOWE WIZYTY I PROCEDURY

Ocena wyjściowa (1 tydzień przed randomizacją) obejmuje:

Wywiad i badanie przedmiotowe Leki towarzyszące Raporty chirurgiczne i patologiczne Pełnokrwistość Profil biochemiczny surowicy, profil lipidowy Ocena endokrynologiczna: poziom kortyzolu w surowicy, testosteron (u kobiet), 17-hydroksyprogesteron, siarczan dehydroepiandrosteronu, aldosteron, estradiol (u mężczyzn i kobiet po menopauzie), adrenokortykotropowy hormon (ACTH), aktywność reninowa osocza, wolna T4, TSH Test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym co 3 miesiące lub przy podejrzeniu ciąży EKG TK z kontrastem (lub MRI) klatki piersiowej/brzucha/miednicy nie więcej niż 4 tygodnie przed randomizacją Pisemna świadoma zgoda Po zakończeniu podstawowych procedur pacjent zostanie poddany randomizacji.

Kolejne wizyty będą następujące:

1. Ramię A (cisplatyna+etopozyd +/- mitotan): w ciągu pierwszych 12 tygodni po randomizacji wizyty kliniczne co 3 tygodnie (±3 dni) będą obejmować:

   Badanie fizykalne Raport o działaniach niepożądanych i lekach towarzyszących CBC Profil chemiczny surowicy Ocena endokrynologiczna Ocena mitotanu w surowicy (jeśli dotyczy)

2. Ramię B (mitotan lub obserwacja): w ciągu pierwszych 12 tygodni po randomizacji, co 4 tygodnie, wizyty kliniczne będą obejmować:

Badanie przedmiotowe Raport o lekach towarzyszących Jeśli pacjent otrzymuje mitotan, wymagane będą następujące dane Raport o działaniach niepożądanych CBC Profil chemiczny surowicy Ocena endokrynologiczna Pomiar mitotanu w surowicy Po 16 tygodniach (w obu ramionach badania) i co 16 tygodni do czasu nawrotu ACC zostaną wykonane przekrojowe badania obrazowe (MRI lub TK z kontrastem) klatki piersiowej/brzucha/miednicy. Dalsze obrazowanie może zostać zlecone, jeśli lokalny badacz uzna to za konieczne (TK lub MRI oceny mózgu lub kości).

Po pierwszych 12 tygodniach (w obu ramionach badania) do nawrotu ACC: Co 12 tygodni wizyta kliniczna będzie obejmować:

Badanie fizykalne Raport o jednocześnie stosowanych lekach i działaniach niepożądanych CBC Profil chemiczny surowicy Ocena endokrynologiczna.