Adjuvanttikemoterapia vs. havainnointi/mitotaani paikallisen lisämunuaiskuoren karsinooman primaarisen kirurgisen leikkauksen jälkeen (ACACIA)

Lisämunuaiskuoren karsinooma (ACC) on harvinainen endokriininen pahanlaatuinen syöpä, jonka vuosittainen esiintyvyys on 0,5,2 tapausta miljoonaa asukasta kohti. Huolimatta täydellisestä varhaisen vaiheen taudin resektiosta ACC:n uusiutumisluvut ovat erittäin korkeat (60 %, 70 %). Potilailla, joiden Ki67 on ≥ 10 %, katsotaan olevan suuri ACC:n uusiutumisen riski, kun taas potilailla, joilla on Ki67

Mitään tutkimusta ei ole käynnissä systeemisestä adjuvanttihoidosta ACC-potilailla, joilla on suuri uusiutumisriski. Nämä potilaat edustavat 70-80 % kaikista radikaalisti leikatuista ACC:istä. Tässä tilanteessa mitotaania määrätään laajalti. Mitotaanin tehon tiedetään olevan riippuvainen seerumin lääkeainepitoisuuden saavuttamisesta niin kutsutulla terapeuttisella alueella, joka on yli 14 mg/l. Nämä mitotaanitasot tulee säilyttää ajan mittaan. Hiljattain tehdyn retrospektiivisen analyysin tulokset seerumin mitotaanitasojen vaikutuksesta ennusteeseen 122 ACC-potilaalla, jotka leikattiin radikaalisti, ja ne osoittivat, että niillä 63 potilaalla, jotka saavuttivat mitotaanitavoitteet ja säilyttivät mitotaanipitoisuudet seurannan aikana, oli merkittävästi pienempi uusiutumisaste. kuin ne 59 potilasta, jotka eivät pystyneet pitämään mitotaanitasoja yhtä korkeina. Kuitenkin mitotaanin terapeuttisen vaihteluvälin saavuttaminen vaatii yleensä 2-3 kuukautta valitusta aikataulusta riippumatta. ACC-potilailla, joilla on korkea uusiutumisriski, sairaus voi uusiutua ennen kuin seerumin mitotaanipitoisuus saavuttaa tavoitepitoisuuden.

Kemoterapian sisplatiinia sisältävällä hoito-ohjelmalla osoitettiin olevan tehokas ACC:n hoidossa muutamissa vaiheen II tutkimuksissa.

Ainoan tähän mennessä suoritetun faasin III tutkimuksen, FIRM-ACT-tutkimuksen, tulokset osoittivat, että mitotaani yhdistettynä sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan oli parempi kuin mitotaani yhdistettynä streptotsosiiniin etenemisvapaan eloonjäämisen ja kokonaiseloonjäämisen suhteen potilailla, joilla on edennyt/metastaattinen. ACC. Kemoterapian sytotoksinen aktiivisuus on nopeaa, ja tämä on peruste sisplatiinia sisältävän hoito-ohjelman antamiselle adjuvanttihoidossa ACC-potilailla, joilla on suuri taudin uusiutumisen riski.

Adjuvanttimitotaanihoito paransi RFS:ää ja kokonaiseloonjäämistä (OS) retrospektiivisessä tutkimuksessa, ja adjuvanttimitotaani on meneillään prospektiivisen arvioinnin kohteena matalan/keskimääräisen riskin ACC-potilailla (Ki6714 mg/l, joka saavutetaan yleensä 2-3 kuukauden hoidon jälkeen). Tänä aikana sairaus voi uusiutua.

Taustalla on vahva perustelu antaa kemoterapiaa radikaalisti leikatuille ACC-potilaille, joilla on korkea uusiutumisriski, joka määritellään seuraavasti: vaiheen I-III ACC (ENSAT-luokituksen mukaan), jossa joko mikroskooppisesti täydellinen resektio (R0), mikroskooppisesti positiivinen marginaalit (R1) tai määrittelemättömät marginaalit (RX) ja Ki67≥10 % (katso tämän ehdon lisämääritelmä tutkimuspopulaatiokappaleesta). Kliinisessä käytännössä adjuvanttia mitotaania yksinään tai sisplatiinipohjaista kemoterapiaa tai molempien yhdistelmää käytetään maailmanlaajuisesti potilailla, joilla on suuri uusiutumisriski, mutta näille hoidoille ei ole olemassa tulevaa validointia.

Tässä monikeskustutkimuksessa, prospektiivisessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa testataan sisplatiinin ja etoposidin yhdistelmän tehokkuutta (plus/miinus mitotaani tutkijan mieltymyksen mukaan) verrattuna todelliseen parhaaseen rutiinikäytäntöön, joka koostuu mitotaanista tai ei terapiasta (henkilökohtaisen arvion mukaan). kliinisen tutkijan usko). Tätä ehdotettua satunnaistettua prospektiivista tutkimusta tarvitaan sisplatiinihoidon kemoterapian tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi korkean riskin ACC-potilailla ensimmäisen kirurgisen resektion jälkeen. Meneillään ei ole tutkimuksia, joissa testataan adjuvanttihoitoja radikaalisti leikatussa ACC:ssä, jolla on korkea uusiutumisen ja kuoleman riski.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA KESTO

Tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi, satunnaistetuksi, avoimeksi, osioituneeksi, kansalliseksi monikeskustutkimukseksi, vaiheen III tutkimukseksi potilaille, joilla on ACC ja Ki67≥10 % parantavassa tarkoituksessa tehdyn resektion jälkeen.

Potilaat ositetaan eurooppalaisen lisämunuaisten kasvainten tutkimusverkoston (ENSAT) vaiheen (I/II vs. III) perusteella ja sen mukaan, päättääkö kliininen tutkija antaa mitotaania vai ei.

ACC:n uusiutumisen arviointi kuvantamistekniikoilla (TC-skannaus tai MR) suoritetaan 4 kuukauden välein ensimmäisten 2 vuoden ajan ja sen jälkeen 6 kuukauden välein neljänteen vuoteen asti.

Tässä tutkimuksessa suunniteltu potilasilmoittautumisaika on kaksi vuotta ja seuranta-aika on yksi vuosi.

Kansainvälinen laajamittainen prospektiivinen satunnaistettu kliininen tutkimus, joka on samankaltainen kuin tämä tutkimus, on parhaillaan jätetty kansallisiin ja kansainvälisiin rahoituspyyntöihin. Jos tämä kokeilu rahoitetaan ja alkaa, nykyinen koe lähentyy kansainväliseen ja AIFA:n hankkimat varat käytetään italialaiseen osuuteen.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Potilailla, jotka otetaan mukaan tähän tutkimukseen, on äskettäin diagnosoitu ja radikaalisti leikattu ACC, jolla on suuri riski taudin uusiutumisesta seuraavasti:

• vaihe I-III ACC (ENSAT-luokituksen mukaan) JA
• Ki67≥10 %

OTOSKOKO

Otoskoon laskenta suoritetaan seuraavan oletuksen perusteella. Mitotaaniryhmän, jonka Ki67 ≥10 %, RFS:n mediaani on arviolta 20 kuukautta. Oletetaan, että sisplatiini + etoposidihoito voi vähentää taudin uusiutumisen tai kuoleman riskiä olettaen, että haaran A keskimääräinen RFS on 34 kuukautta, mikä tarkoittaa riskisuhdetta (sisplatiini + etoposidi [+/- mitotaani] vs. havainto [+/ - mitotaani] 0,59 ja pudotusaste 5 % kummassakin haarassa. Siksi 198 potilaan kokonaisotoskoko (pyöristettynä 200:aan, 100 kussakin haarassa) tarvitaan 80 %:n tehon saavuttamiseksi, jotta voidaan havaita 14 kuukauden (20 kuukaudesta 34:ään) mediaani RFS:n paraneminen. -sivuinen merkitsevyystaso 0,05 ja välianalyysi, kun 1/3 tapahtumista tallennetaan. Opintojen keston odotetaan olevan noin 3 vuotta: 2 vuotta rekrytointiin ja 1 vuosi minimiseurantaa. Torinossa sijaitsevan Città della Salute e della -yliopistosairaalan kliinisen epidemiologian yksikkö tarjoaa web-pohjaisen menettelyn satunnaistamista varten ja erillisen tietokannan eCRF:lle (www.epiclin.it).

MENETELMÄT

Etoposidia 100 mg/m2 annetaan IV päivinä 1, 2, 3 laimennettuna 500 ml:aan isotonista NaCl:a tai 5 % dekstroosia 60 minuutin aikana.

Sisplatiinia, 80 mg/m2, annetaan IV päivänä 1 laimennettuna 500 ml:aan isotonista NaCl:a 60 minuutin aikana. Ennen sisplatiinia annetaan 1000 ml isotonista NaCl:a, johon on lisätty 20 mmol kaliumia 2 tunnin aikana. Sisplatiini-infuusio annetaan 60 minuutin aikana. Sisplatiinin antoa seuraa 1 000 ml isotonista NaCl:a lisäämällä 5 mmol magnesiumia ja 20 mmol kaliumia 1 tunnin aikana. 500 ml mannitolia IV voidaan antaa myös pitoisuutena 150 mg/ml 1 tunnin aikana tutkijan rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti. Pieninä annoksina diureetteja (esim. furosemidi 10-20 mg) tulee antaa laskimonsisäisesti diureesin varmistamiseksi ja nesteiden kertymisen välttämiseksi.

Sisplatiini- ja etoposidihoito-ohjelma annetaan 21 päivän välein 4 syklin ajan.

Hoito tulee aloittaa 7 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Jos kliininen tutkija päättää määrätä mitotaania (yksin tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa satunnaishoitoryhmän mukaan), lääkettä annetaan suun kautta, jotta saavutetaan plasman taso 14,20 mg/l (tai suurin siedetty annos, jos terapeuttista hoitoa ei saavuteta). tasot). Mitotaanin annostusohjelma on paikallisen tutkijan vastuulla, mutta 3,6 g:n vuorokausiannos on yleensä määrätty terapeuttisen plasman mitotaanitason (14,20 mg/l) saavuttamiseksi. Annostusta muutetaan edelleen veripitoisuuksien ja kliinisen arvion mukaan.

Seerumin mitotaanitasojen analyysi tehdään kuukausittain hyvämaineisessa kliinisessä laboratoriossa, jonka kukin keskus valitsee kliinisen käytännön mukaiseksi. Kaikki mitotaania saavat potilaat saavat samanaikaista glukokortikoidikorvaushoitoa, ja he voivat käyttää plasman adrenokortikotrooppisia hormonitasoja ohjaamaan steroidikorvaushoitoa.

Mitotaania annetaan kahdelle tutkimushaaralle ACC:n uusiutumiseen, sietämättömään toksisuuteen asti tai yhteensä 2 vuoden ajan.

SATUNNISTAMINEN

Satunnaistaminen suoritetaan verkossa ja toteutetaan sähköisellä tapausraporttilomakkeella verkkosivuilla www.epiclin.cpo.it.

Menettely ositetaan seuraavien tekijöiden mukaan:

Mitotaanin käyttö Sairauden vaihe (I/II vs. III) Ki67 % (10 %, 20 % vs. >20 %)

SÄÄNNÖLLISET KÄYNNIT JA MENETTELYT

Perustason arviointi (1 viikko ennen satunnaistamista) sisältää:

Anamneesi ja fyysinen tutkimus Samanaikaiset lääkkeet Kirurgiset ja patologiset raportit Täydellinen verenkuva Seerumin biokemiallinen profiili, lipidiprofiili Endokriininen arviointi: seerumin kortisoli, testosteroni (naisilla), 17-hydroksiprogesteroni, dehydroepiandrosteronisulfaatti, aldosteroni, estradioli (miehillä ja postmenopausaalisilla naisilla) hormoni (ACTH), plasman reniiniaktiivisuus, vapaa T4 ja TSH Raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille 3 kuukauden välein tai jos epäillään raskautta EKG CT varjoaineella (tai MRI) rinnasta/vatsasta/lantiosta tehty enintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista Kirjallinen tietoinen suostumus Perustoimenpiteiden päätyttyä potilas satunnaistetaan.

Seuraavat vierailut ovat seuraavat:

1. Käsivarsi A (sisplatiini + etoposidi +/- mitotaani): ensimmäisten 12 viikon aikana satunnaistamisen jälkeen kliiniset käynnit 3 viikon välein (± 3 päivää) sisältävät:

   Fyysinen tutkimus Raportti sivuvaikutuksista ja samanaikaisista lääkkeistä CBC Seerumin kemiallinen profiili Endokriininen arviointi Seerumin mitotaaniarviointi (tarvittaessa)

2. Käsivarsi B (mitotaani tai tarkkailu): ensimmäisten 12 viikon aikana satunnaistamisen jälkeen, joka 4. viikko, kliiniset käynnit sisältävät:

Fyysinen tutkimus Raportti samanaikaisista lääkkeistä Jos potilas saa mitotaania, pyydetään seuraavat tiedot Raportti sivuvaikutuksista CBC Seerumin kemiallinen profiili Endokriininen arviointi Seerumin mitotaanimittaus Viikon 16 kohdalla (molemmissa tutkimushaaroissa) ja 16 viikon välein ACC:n uusiutumiseen asti. tehdään poikkileikkauskuvaustutkimukset (MRI tai CT varjoaineella) rinnasta/vatsasta/lantiosta. Lisäkuvauksia voidaan tilata, jos paikallinen tutkija katsoo sen tarpeelliseksi (aivojen tai luuston TT- tai MRI-kuvaus).

Ensimmäisen 12 viikon jälkeen (molemmissa tutkimusryhmissä) ACC:n uusiutumiseen asti: Joka 12. viikko kliiniseen käyntiin sisältyy:

Fyysinen tutkimus Raportti samanaikaisista lääkkeistä ja sivuvaikutuksista CBC Seerumin kemiallinen profiili Endokriininen arviointi.