국소 부신피질 암종의 1차 외과적 절제 후 보조 화학요법 대 관찰/미토탄 (ACACIA)

부신피질 암종(ACC)은 인구 100만 명당 연간 발생률이 0.5.2건인 드문 내분비 악성 종양입니다. 초기 단계의 완전한 절제에도 불구하고 ACC의 재발률은 매우 높습니다(60%.70%). Ki67이 10% 이상인 환자는 ACC 재발 위험이 높은 것으로 간주되는 반면, Ki67이 있는 환자는 ACC 재발 위험이 높은 것으로 간주됩니다.

재발 위험이 높은 ACC 환자의 보조 전신 요법에 대한 연구는 진행되지 않습니다. 이 환자들은 근본적으로 수술된 모든 ACC의 70-80%를 나타냅니다. 이 환경에서 미토탄은 널리 처방됩니다. 미토탄의 효능은 14 mg/l 이상의 소위 치료 범위에서 혈청 약물 수준의 달성에 의존하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 미토탄 수치는 시간이 지남에 따라 유지되어야 합니다. 근치적으로 절제된 122명의 ACC 환자의 예후에 대한 혈청 미토탄 수치의 영향에 대한 최근의 후향적 분석 결과 추적 기간 동안 목표 미토탄 농도에 도달하고 이를 유지한 63명의 환자는 상당히 낮은 재발률을 보였다. 미토탄 수치를 높게 유지하지 못한 59명의 환자보다 그러나 mitotane의 치료 범위에 도달하려면 일반적으로 채택된 일정에 관계없이 2-3개월이 필요합니다. 재발 위험이 높은 ACC 환자는 미토탄 혈청 수치가 목표 농도에 도달하기 전에 질병 재발이 발생할 수 있습니다.

시스플라틴 함유 요법을 사용한 화학요법은 몇몇 2상 시험에서 ACC 관리에 효과적인 것으로 나타났습니다.

현재까지 진행된 유일한 3상 임상시험인 FIRM-ACT 연구 결과 진행성/전이성 암 환자에서 mitotane과 cisplatin 기반 항암화학요법을 병용하는 것이 mitotane과 streptozocin을 병용하는 것보다 무진행생존기간과 전체생존기간에서 우월한 것으로 나타났다. ACC. 화학 요법의 세포 독성 활성은 빠르며 이는 질병 재발 위험이 높은 ACC 환자의 보조 설정에서 시스플라틴 함유 요법을 투여하는 근거입니다.

보조제 미토탄 치료는 후향적 연구에서 RFS 및 전체 생존(OS)을 개선했으며, 보조제 미토탄은 저위험/중간 위험 ACC 환자(일반적으로 치료 2-3개월 후에 달성되는 Ki6714 mg/l)에서 전향적 평가를 받고 있습니다. 이 리드 타임에서 질병 재발이 발생할 수 있습니다.

배경에 따라 다음과 같이 정의된 재발 위험이 높은 근치 수술을 받은 ACC 환자에게 화학 요법을 시행하는 강력한 근거가 있습니다. 현미경으로 완전 절제(R0), 현미경으로 양성 마진(R1) 또는 결정되지 않은 마진(RX) 및 Ki67≥10%(이 조건에 대한 추가 정의는 연구 모집단 단락 참조). 임상 실습에서 보조제 미토탄 단독 또는 시스플라틴 기반 화학 요법 또는 이 둘의 조합은 전 세계적으로 재발 위험이 높은 환자에게 사용되지만 이러한 치료에 대한 전향적 검증은 없습니다.

이 다기관 전향적 무작위 임상 연구에서 시스플라틴과 에토포사이드(연구자의 선호도에 따라 미토탄 플러스/마이너스) 조합의 효능을 미토탄 또는 치료 없이 구성되는 실제 최선의 일상적인 관행과 비교하여(개인적 임상 조사자의 믿음). 이 제안된 무작위 전향적 연구는 초기 외과적 절제 후 고위험 ACC 환자에서 시스플라틴 요법을 사용한 화학 요법의 효능과 안전성을 평가하는 데 필요합니다. 재발 및 사망 위험이 높은 근본적으로 작동하는 ACC에서 보조 요법을 테스트하는 진행 중인 연구는 없습니다.

연구 설계 및 기간

이 연구는 치료 목적으로 절제 후 ACC 및 Ki67≥10%인 환자를 대상으로 전향적, 무작위, 공개 라벨, 계층화, 국가 기반 다기관, 3상 시험으로 설계되었습니다.

환자는 부신 종양 연구를 위한 유럽 네트워크(ENSAT) 단계(I/II 대 III) 및 임상 조사자가 미토탄 투여 여부를 결정하는지 여부에 따라 계층화됩니다.

영상기법(TC scan 또는 MR)을 이용한 ACC 재발 평가는 처음 2년 동안은 4개월마다, 이후 4년차까지 6개월마다 수행됩니다.

이 연구에서 계획된 환자 등록 기간은 2년이고 추적 기간은 1년입니다.

본 연구와 유사한 디자인을 가진 국제적인 대규모 전향적 무작위 임상 시험이 현재 국내 및 국제 자금 요청에 제출되고 있습니다. 이 시험에 자금이 지원되고 시작되면 현재 시험은 국제 시험으로 수렴되고 AIFA에서 얻은 자금은 이탈리아 부분을 관리하는 데 사용될 것입니다.

연구 인구

이 연구에 등록할 환자는 다음과 같이 정의된 질병 재발 위험이 높은 ACC를 새로 진단하고 근본적으로 수술할 것입니다.

• I-III기 ACC(ENSAT 분류에 따름) 및
• Ki67≥10%

표본의 크기

샘플 크기 계산은 다음 가정을 기반으로 수행됩니다. Ki67≥10%인 미토탄 그룹의 RFS 중앙값은 20개월로 추정됩니다. 시스플라틴 + 에토포사이드 요법은 A군에 대한 평균 RFS가 34개월이라는 가정 하에 질병 재발 또는 사망 위험을 줄일 수 있다고 가정합니다. - mitotane] 0.59, 및 각 아암에서 5%의 감소율. 따라서 14개월(20개월에서 34개월로)의 RFS 중앙값의 개선을 감지하기 위해 80%의 검정력을 달성하려면 총 198명의 환자(각 팔에 100명, 200명으로 반올림)의 총 표본 크기가 필요합니다. 측면 유의 수준 0.05 및 이벤트의 1/3이 기록되는 중간 분석. 연구 기간은 약 3년으로 예상됩니다: 모집 2년 및 최소 후속 조치 1년. 토리노에 있는 Città della Salute e della 대학 병원의 Clinical Epidemiology Unit - Clinical Trial Center는 무작위 추출을 위한 웹 기반 절차와 eCRF 전용 데이터베이스(www.epiclin.it)를 제공할 것입니다.

행동 양식

Etoposide 100mg/m2는 등장성 NaCl 또는 5% 포도당 500mL에 희석하여 1, 2, 3일에 60분 동안 IV로 투여됩니다.

시스플라틴, 80mg/m2를 60분에 걸쳐 등장성 NaCl 500mL에 희석하여 1일째 IV 투여합니다. 시스플라틴 전에 등장성 NaCl 1000ml와 칼륨 20mmol을 2시간 동안 투여합니다. 시스플라틴 주입은 60분에 걸쳐 투여됩니다. 시스플라틴 투여 후 등장성 NaCl 1000ml와 마그네슘 5mmol 및 칼륨 20mmol을 1시간 동안 첨가하였다. 500mL 만니톨 IV는 또한 조사자의 일상적인 임상 실습에 따라 1시간 동안 150mg/mL의 농도로 투여할 수 있습니다. 소량의 이뇨제 주사(예: furosemide 10-20 mg)은 이뇨를 확실히 하고 체액 저류를 피하기 위해 정맥주사해야 합니다.

시스플라틴 및 에토포사이드 요법은 4주기 동안 21일마다 투여됩니다.

무작위 배정 후 7일 이내에 치료를 시작해야 합니다. 임상 조사자가 미토탄을 처방하기로 결정하면(단독 치료군에 따라 화학요법과 함께 또는 단독으로) 약물은 혈장 농도 14.20mg/L(또는 치료 용량에 도달할 수 없는 경우 최대 허용 용량)에 도달하도록 경구 투여됩니다. 수준). 미토탄 용량 계획은 현지 조사관의 책임이지만 치료 혈장 미토탄 수준(14.20mg/L)에 도달하기 위해 일반적으로 매일 3.6g의 초기 용량이 처방됩니다. 용량은 혈중 농도 및 임상 평가에 따라 추가로 조정됩니다.

혈청 미토탄 수준의 분석은 임상 실습 패턴을 반영하기 위해 각 센터에서 선택한 평판이 좋은 임상 실험실에서 매월 수행됩니다. 미토탄을 복용하는 모든 환자는 스테로이드 대체를 안내하기 위해 혈장 부신피질 자극 호르몬 수치를 사용하는 옵션과 함께 동시 글루코코르티코이드 대체 요법을 받게 됩니다.

Mitotane은 ACC 재발, 견딜 수 없는 독성까지 또는 총 2년 동안 두 연구 부문에 투여됩니다.

무작위화

무작위화 절차는 온라인으로 수행되며 웹사이트 www.epiclin.cpo.it에서 전자 사례 보고서 양식으로 구현됩니다.

절차는 다음 요인에 따라 계층화됩니다.

Mitotane 사용 질병 단계(I/II 대 III) Ki67 백분율(10%.20% 대 >20%)

예정된 방문 및 절차

기준선 평가(무작위화 1주 전)에는 다음이 포함됩니다.

병력 및 신체 검사 병용 약물 수술 및 병리학적 보고서 전체 혈구수 혈청 생화학 프로필, 지질 프로필 내분비 평가: 혈청 코르티솔, 테스토스테론(여성), 17-하이드록시프로게스테론, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트, 알도스테론, 에스트라디올(남성 및 폐경 후 여성), 부신피질 자극제 호르몬(ACTH), 혈장 레닌 활동, 유리 T4 및 TSH 가임 여성의 임신 검사 3개월마다 또는 임신이 의심되는 경우 흉부/복부/골반의 조영제(또는 MRI)가 포함된 EKG CT는 무작위화 4주 전 서면 동의 기본 절차 완료 후 환자는 무작위화됩니다.

후속 방문은 다음과 같습니다.

1. A군(시스플라틴+에토포시드 +/- 미토탄): 무작위 배정 후 처음 12주 동안 3주마다(±3일) 임상 방문에 다음이 포함됩니다.

   신체 검사 부작용 및 병용 약물에 대한 보고서 CBC 혈청 화학 프로파일 내분비 평가 혈청 미토탄 평가(해당하는 경우)

2. B군(미토탄 또는 관찰): 무작위 배정 후 처음 12주 동안, 매 4주마다 임상 방문에 다음이 포함됩니다.

신체 검사 병용 약물의 보고 환자가 미토탄을 투여받는 경우 다음 데이터를 요청할 것입니다. 부작용 보고 CBC 혈청 화학 프로필 내분비 평가 혈청 미토탄 측정 16주(두 연구 부문에서) 및 ACC 재발이 교차할 때까지 16주마다 흉부/복부/골반의 단면 영상 연구(조영제를 사용한 MRI 또는 ​​CT)가 수행됩니다. 지역 조사관이 필요하다고 판단하는 경우 추가 영상 촬영을 지시할 수 있습니다(뇌 또는 뼈 평가의 CT 또는 MRI).

ACC 재발까지 처음 12주 후(두 연구 부문에서): 매 12주마다 임상 방문에는 다음이 포함됩니다.

신체 검사 병용 약물 및 부작용 보고 CBC 혈청 화학 프로필 내분비 평가.